Natrium-Glukose-Co-Transporter 2 (SGLT2)-Hemmer

• Glukosefiltration durch die Niere und die Rolle des Natrium-Glukose-Co-Transporters 2 (SGLT2)
  • Glukose wird normalerweise in der Niere filtriert und in den proximalen Tubuli rückresorbiert
    • Glykosurie tritt auf, wenn der renale Schwellenwert für Glukose (Blutglukose von ca. 10 mmol/l (160-180 mg/dl)) erreicht ist
      • Bei diesem Schwellenwert kann der proximale Tubulus nicht die gesamte gefilterte Glukose resorbieren, was zu Glykosurie führt.
    • Insgesamt werden 98 % der Glukose im Urin durch die Membran des proximalen Tubulus mittels SGLT2 transportiert.
    • eine natürlich vorkommende Mutation im SLC5A2-Gen, die zu einem defekten SGLT2-Protein führt, verursacht eine erhebliche Glykosurie
      • Bei Personen mit dieser Mutation wurden keine signifikanten Probleme im Zusammenhang mit der Glykosurie beobachtet, wie z. B. Harnwegsinfektionen (UTIs) (1)
      • Eine therapeutische Option bei Typ-2-Diabetikern besteht darin, die Wirkung der SLC5A2-Mutation zu imitieren und die Rückresorption der über die Nieren gefilterten Glukose in den Blutkreislauf zu verhindern, wodurch die Hyperglykämie verringert wird, ohne dass es zu einer Gewichtszunahme oder Hypoglykämie kommt.
        
        
• SGLT2-Inhibitor-Medikamente:
  • SGLT2-Hemmer (Dapagliflozin, Canagliflozin, Empagliflozin, Ertugliflozin)
    
    
  • SGLT2-Hemmer korrigieren einen neuartigen pathophysiologischen Defekt, wirken insulinunabhängig, sind mit einer Senkung des glykosylierten Hämoglobins von 0,5 % bis 1,5 % wirksam, fördern die Gewichtsabnahme, haben eine geringe Inzidenz von Hypoglykämien, ergänzen die Wirkung anderer Antidiabetika und können in jedem Stadium des Diabetes eingesetzt werden (2)
    
    
  • Es wurde eine systematische Überprüfung dieser Dapagliflozin- und Canagliflozin-Präparate vorgenommen, die als Zweit- oder Drittlinienpräparate eingesetzt werden (1)
    • Es wurden sieben Studien ausgewertet.
      • Dapagliflozin 10 mg senkte den HbA1c-Wert im Vergleich zu Placebo um -0,54 % (gewichtete mittlere Differenz (WMD), 95% CI -0,67 bis -0,40), aber es gab keinen Unterschied zu Glipizid
      • Canagliflozin senkte den HbA1c-Wert etwas stärker als Sitagliptin (bis zu -0,21% gegenüber Sitagliptin)
      • sowohl Dapagliflozin als auch Canagliflozin führten zu einem Gewichtsverlust (Dapagliflozin WMD -1,81 kg (95% CI -2,04 bis -1,57), Canagliflozin bis zu -2,3 kg im Vergleich zu Placebo)
    • Die Autoren der Studie kamen zu dem Schluss, dass Dapagliflozin bei der Senkung des HbA1c-Wertes und der Gewichtsreduktion bei Typ-2-Diabetes wirksam zu sein scheint, obwohl weitere Sicherheitsdaten erforderlich sind.
      
      
  • unerwünschte Wirkungen (2):
    • im Allgemeinen gut verträglich
    • Aufgrund von Nebenwirkungen wie wiederholten Harnwegs- und Genitalinfektionen, erhöhtem Hämatokrit und vermindertem Blutdruck ist jedoch eine geeignete Auswahl der Patienten für die Einleitung der Behandlung und eine engmaschige Überwachung nach der Einleitung wichtig
      • Genitalinfektionen
        • eine Zunahme von Genitalinfektionen in den Dapagliflozin-Gruppen im Vergleich zu den Kontrollgruppen in fast allen Studien, wobei die Inzidenz mit höheren Dosen von Dapagliflozin zunahm
          • die gemeldete Inzidenz schwankte zwischen 3 % und 13 % gegenüber 0 % bis 5 % in der Placebogruppe
          • Beim Vergleich einer Dapagliflozin-Monotherapie mit einer Metformin-Monotherapie lag die Inzidenz von Genitalinfektionen bei 2 % bis 7 % bzw. 2 %.
      • Harnwegsinfektionen
        • Die gemeldeten Raten für Harnwegsinfektionen lagen in den Dapagliflozin-Gruppen bei 1%-12,9% gegenüber 0%-6,2% in den Kontrollgruppen und 9% bei der Metformin-Monotherapie

SGLT2-Hemmer bei chronischer Nierenerkrankung (CKD)

• Eine Übersichtsarbeit (13 Studien; n=90.409; 82,7% mit Diabetes) ergab, dass SGLT2-Hemmer das Risiko für das Fortschreiten der Nierenerkrankung (RR 0,63; 95% CI 0,58-0,69), für akute Nierenschäden (0,77, 0,70-0,84) und für kardiovaskulären Tod oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz (0,77, 0,74-0,81) im Vergleich zu Placebo verringerten (3)

SGLT2-Hemmer bei kardiovaskulären Erkrankungen (4):

• sowohl in RCTs (randomisierten klinischen Studien) als auch in Kohortenstudien verringerten SGLT2-Hemmer die Häufigkeit von Herzinfarkten (MI)
  • die kardioprotektive Wirkung von SGLT2-Hemmern wurde bei Patienten mit und ohne Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beobachtet
    

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Referenz:

• 1) Clar C et al.Systematische Überprüfung von SGLT2-Rezeptor-Inhibitoren in der Zwei- oder Dreifachtherapie bei Typ-2-Diabetes. BMJ Open. 2012 Oct 18;2(5).
• 2) Kim Y, Babu A. Clinical potential of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in the management of type 2 diabetes Diabetes Metab Syndr Obes. 2012; 5: 313-327.
• 3) The Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group and SGLT2 inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists' Consortium. Einfluss von Diabetes auf die Wirkung von Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-Inhibitoren auf die Nierenwerte: kollaborative Meta-Analyse großer placebokontrollierter Studien. Lancet 6. November 2022 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02074-8
• (4) Huang X, Dannya E, Liu X, Yu Y, Tian P, Li Z. Effect of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on myocardial infarction incidence: Eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse von randomisierten kontrollierten Studien und Kohortenstudien. Diabetes Obes Metab. 2023; 1-10. doi:10.1111/dom.15405 (https://doi.org/10.1111/dom.15405)