Die drei menschlichen RAS-Gene (KRAS, NRAS und HRAS) sind die am häufigsten mutierten Onkogene bei Krebserkrankungen des Menschen und treten bei 90 % der Bauchspeicheldrüsen-, 35 % der Lungen- und 50 % der Dickdarmkrebserkrankungen auf (1,2,3).
RAS-Proteine sind binäre Schalter, die während der Signaltransduktion zwischen EIN- und AUS-Zustand wechseln
- Diese Schalter werden normalerweise streng kontrolliert, aber bei RAS-bezogenen Krankheiten wie Krebs führen Mutationen in den RAS-Genen oder ihren Regulatoren dazu, dass die RAS-Proteine dauerhaft aktiv sind.
- KRAS ist die Isoform, die bei Bauchspeicheldrüsen-, Lungen- und Dickdarmkrebs am häufigsten mutiert ist.
- KRAS-Mutationen sind ein wichtiger Faktor für die maligne Transformation von Bauchspeicheldrüsentumoren und Lungenadenokarzinomen, da Mutationen in frühen Läsionen nachgewiesen werden, in allen Metastasen erhalten bleiben und ein Merkmal für die Exposition gegenüber Tabakrauch sind (2).
- bei Dickdarmkrebs treten KRAS-Mutationen in etwa 50 % der Fälle als frühes Ereignis auf
- NRAS ist die vorherrschende Isoform, die bei kutanen Melanomen und akuter myeloischer Leukämie mutiert ist.
- HRAS ist die vorherrschende Isoform, die bei Blasenkrebs mutiert ist.
- Die Gründe für diese hohe Prävalenz von RAS-Mutationen bei Krebserkrankungen und für die bevorzugte Mutation bei einigen Krebsarten müssen noch geklärt werden.
Die drei menschlichen RAS-Gene, die für vier kleine Guanosintriphosphatasen (GTPasen) kodieren, sind KRAS4A, KRAS4B, HRAS und NRAS
- RAS ist eine Komponente des MAPK-Signalwegs (mitogen activated protein kinase), der durch einen Liganden aktiviert wird, der an eine Rezeptortyrosinkinase (RTK) wie den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) bindet.
- RAS liegt im inaktiven (GDP, Guanosindiphosphatase) oder aktiven Zustand (GTP) vor, und der Übergang zwischen diesen beiden Zuständen ist für die Signaltransduktion vom Zelloberflächenrezeptor zum Zellinneren verantwortlich, die für das Zellwachstum und die Zelldifferenzierung entscheidend ist (1)
- unter physiologischen Bedingungen
- Der Wechsel wird durch zwei Guanin-Austauschfaktoren (SOS1/2) katalysiert, die die Aktivierung von RAS-Proteinen fördern, indem sie GDP für den GTP-Austausch stimulieren, sowie durch GTPase-aktivierende Proteine (GAPs), die ihrerseits die RAS-vermittelte GTP-Hydrolyse beschleunigen
- die GTP-gebundene Form von RAS ist der aktivierte Zustand und stellt zusammen mit der Unempfindlichkeit gegenüber zytosolischen GAPs den biochemischen Schlüsseldefekt mutierter RAS-Proteine dar, der zu einer anhaltenden Akkumulation des aktiven, GTP-gebundenen Proteins und zur Aktivierung mehrerer nachgeschalteter Effektoren führt
Referenz:
- Cox AD, Fesik SW, Kimmelman AC, Luo J, Der CJ. Drugging the undruggable RAS: Mission possible? Nat Rev Drug Discov. 2014;13:828-851.
- Prior IA, Lewis PD, Mattos C. A comprehensive survey of Ras mutations in cancer. Cancer Res. 2012;72:2457-2467.
- McCormick F. KRAS as a therapeutic target. Clin Cancer Res. 2015;21:1797-1801