Der Nervus phrenicus entspringt auf beiden Seiten aus den ventralen Ästen des dritten bis fünften Halsnerven. Er verläuft inferior am Hals entlang bis zum seitlichen Rand des Scalenus anterior. Anschließend verläuft er medial über den Rand des Scalenus anterior parallel zur Vena jugularis interna, die inferomedial liegt. An dieser Stelle liegt sie tief in der prävertebralen Faszie, der Arteria cervicalis transversa und der Arteria suprascapularis.
Am anteroinferioren medialen Rand des Scalenus anterior kreuzt der linke Zwerchfellnerv den ersten Teil der linken Arteria subclavia und dann die leicht inferior gelegene Arteria thoracica interna. Er verläuft inferior mit der Arteria thoracica interna lateralis und liegt tief bei der linken Vena brachiocephalica und dem linken ersten costochondralen Gelenk. Sie erhält einen perikardiophrenen Ast der Arteria thoracica interna, der ihren distalen Verlauf beibehält.
Innerhalb des Thorax verläuft der Nervus phrenicus inferior und leicht lateral auf der anterolateralen Seite des Aortenbogens, getrennt vom hinteren rechten Vagusnerv durch die linke Vena intercostalis superior.
Anschließend verläuft er anterior der linken Lungenwurzel zwischen fibrösem Perikard (medial) und parietalem Brustfell (lateral). Schließlich krümmt er sich nach unten und nach vorne, um die Oberfläche des Zwerchfells zu erreichen, das er vor der Zentralsehne und seitlich des Herzbeutels durchstößt. Anschließend bildet er drei Äste an der Unterseite des Zwerchfells: anterior, lateral und posterior. Diese verzweigen sich strahlenförmig von der Perforationsstelle aus und versorgen den gesamten Muskel mit Ausnahme der Peripherie.
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