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Die Differenzierung von proximal nach distal (PD) der wachsenden Gliedmaßenknospe erfolgt durch eine präzise und dynamische Interaktion zwischen dem darunter liegenden Mesoderm und dem darüber liegenden Ektoderm. Das Mesoderm regt das darüber liegende Ektoderm zur Bildung einer Schicht pseudostratifizierter Zellen an, die als Apical Ectodermal Ridge (VRE) bezeichnet wird. Die Rolle des Mesoderms bei der Festlegung der ortsspezifischen Musterung wird durch die Verpflanzung von Beinmesoderm bei Küken in den Flügelbereich bestätigt: Die Zehen entwickeln sich am Ende des Flügels. In ähnlicher Weise wird die Notwendigkeit der VRE-Schicht durch ihre Entfernung bewiesen. Dies verhindert die Bildung von Gliedmaßen; die Verpflanzung der VRE an ektopische Stellen stimuliert zusätzliche Zehen.
Sobald sich die VRE gebildet hat, regt sie die darunter liegenden mesenchymalen Zellen zur Bildung einer proliferierenden Schicht an, die als Progress Zone (PZ) bezeichnet wird. Die VRE verhindert die Differenzierung der Zellen in der PZ, indem sie ein Morphogen absondert, bei dem es sich vermutlich um den Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF) der Isoformen 2, 4 und 8 handelt. FGF diffundiert zurück in die PZ, um die Proliferation zu stimulieren, aber wenn die mesodermalen Zellen vom proximalsten Ende der PZ verdrängt worden sind, sind sie seinem Einfluss nicht mehr ausgesetzt. Dies ermöglicht es den Zellen, mit der Differenzierung zu beginnen. Zellen, die das PZ früh verlassen, differenzieren sich in proximalere Strukturen, während diejenigen, die es später verlassen, sich nach und nach in distalere Strukturen differenzieren.
Der Einfluss von FGF-Isoformen lässt sich aus der exogenen Anwendung auf das Flankenmesoderm in Tiermodellen ableiten, die zu
Auf molekularer Ebene aktiviert FGF das Gen Msx-1 das für einen Transkriptionsfaktor im PZ kodiert. Msx-1 beeinflusst dann die Expression von Hox Genen innerhalb des PZ. Die genaue Reihenfolge der Expression von Hox-Genen kann dazu verwendet werden, die Spezifität der Musterung innerhalb der sich entwickelnden Gliedmaßenknospe zu bestimmen. Hox-Gene werden in einer Reihe von sich zeitlich und räumlich überlappenden Bereichen aktiviert. Sie können die Genexpression durch direkte DNA-Bindung beeinflussen. Außerdem stehen sie unter dem gleichzeitigen Einfluss von Morphogenen, die andere Achsen spezifizieren, wie z. B. das Produkt des Sonic-Hedgehog-Gens (Shh), das an der antero-posterioren (AP) Musterung beteiligt ist.
Anomalien der proximalen bis distalen Musterung können zu transversalen Fehlbildungen wie Amelie und Symbrachydaktylie führen. Abnormalitäten der PD- und AP-Musterung können zu interkalierten Defekten und Phokomelie führen.
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