SGLT 2 und renale Absorption von Glukose in der Niere

Die Bedeutung der Rolle der Niere für die Glukosehomöostase ist inzwischen besser bekannt:

• Die Entwicklung einer pharmakologischen Klasse von Anti-Diabetes-Wirkstoffen, die auf die Niere abzielen, hat zusätzliche Behandlungsmöglichkeiten für die Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) geschaffen
  • Natrium-Glukose-Co-Transporter-Typ-2-Hemmer (SGLT2-Hemmer) verringern die renale Glukoserückresorption, was zu einer erhöhten Glukoseausscheidung im Urin und einer anschließenden Senkung der Plasmaglukose- und glykosylierten Hämoglobinkonzentration führt

Filtration und Rückresorption von Glukose in der Niere

• Gesunde Menschen sind in der Lage, eine enge Glukosehomöostase aufrechtzuerhalten, indem sie die Glukoseproduktion, -rückresorption und -verwertung genau regulieren.
  
  
• Bei Menschen ohne Diabetes werden täglich etwa 180 g Glukose von den Nierenglomeruli gefiltert und anschließend im proximalen Tubulus convolutedis (PCT) rückresorbiert.
  • Dies wird durch passive Transporter - erleichterte Glukosetransporter (GLUTs) - und aktive Co-Transporter - Natrium-Glukose-Co-Transporter (SGLTs) - erreicht. Es gibt sechs identifizierte SGLTs, von denen zwei (SGLT1 und SGLT2) als die wichtigsten gelten
  • Eine Glykosurie (d. h. die Ausscheidung von Glukose über die Nieren) tritt nur auf, wenn die maximale Kapazität verschiedener Glukose-Transporterproteine (350 mg Glukose/min) überschritten wird. Früher wurde dies als Zeichen einer Pathologie angesehen, aber eine andere Erklärung ist, dass die Glukurie durch die Verhinderung eines übermäßigen Anstiegs des Blutzuckerspiegels die mit einer Hyperglykämie verbundenen nachteiligen Auswirkungen abschwächt
    
    
• Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-Hemmer wirken durch Hemmung von SGLT2 im PCT, um die Rückresorption von Glukose zu verhindern und ihre Ausscheidung im Urin zu erleichtern
  
  
• Da die Glukose ausgeschieden wird, sinkt ihr Plasmaspiegel, was zu einer Verbesserung aller glykämischen Parameter führt.
  • dieser Wirkmechanismus ist vom Blutzuckerspiegel abhängig und unabhängig von der Wirkung des Insulins. Daher ist das Risiko einer Hypoglykämie minimal und es besteht keine Gefahr einer Überstimulation oder Ermüdung der Betazellen. Da ihre Wirkungsweise von einer normalen glomerulär-tubulären Nierenfunktion abhängt, ist die Wirksamkeit von SGLT2i bei Menschen mit Nierenfunktionsstörungen geringer[1].
  • Glukose wird durch den Tubulus gefiltert und dann über die Tubulusepithelzellen durch die basolaterale Membran in die peritubuläre Kapillare transportiert. Unter optimalen Bedingungen, d. h. bei einer tubulären Glukosebelastung von etwa 120 mg/min oder weniger, kommt es zu keinem Glukoseverlust im Urin
    • Wenn die Glukosebelastung jedoch ca. 220 mg/min (Glukoseschwelle) übersteigt, beginnt Glukose im Urin zu erscheinen
      
      
• Glykosurie im Zusammenhang mit der Einnahme von SGLT2-Hemmern geht mit einem Nettokalorienverlust von etwa 200-300kcla/Tag einher,[2] was wiederum zu einer Verringerung des Körpergewichts von 1 bis 5 kg führt, teilweise durch Volumenverlust, aber auch durch den Verlust von Fettmasse.[1]
  
  
• SGLT2-Inhibitoren bewirken auch eine leichte osmotische Diurese (Entleerung von zusätzlichen 400 ml/Tag), was vermutlich die mit der SGLT2i-Therapie verbundene Senkung des systolischen Blutdrucks um 2-5 mmHg erklärt.[3]

Anmerkungen:

• Die die maximale renale Kapazität für die tubuläre Rückresorption (Tm) von Glukose ist in Tiermodellen mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes größer
  • Bei Menschen mit Typ-1-Diabetes haben Mogensen et al. gezeigt, dass die Tm von Glukose erhöht ist. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden widersprüchliche Ergebnisse berichtet
  • klinisch gesehen ist die häufigste Ursache für Glykosurie Diabetes
    • Die Patienten scheiden erst dann Glukose im Urin aus, wenn die Blutglukosekonzentration über 180 mg/dl liegt, was bei Menschen ohne Diabetes normalerweise nicht der Fall ist.
• Am transepithelialen Glukosetransport sind zwei Klassen von Glukosetransportern beteiligt, die SGLTs und die Glukosetransporter mit erleichterter Diffusion (GLUTs).
  • Die renale Glukoserückresorption erfolgt hauptsächlich im S1-Segment des proximalen Tubulus durch die koordinierte Wirkung der SGLT2 und GLUT2, die sich in der luminalen bzw. basolateralen Membran befinden
  • nur eine kleine Restmenge Glukose wird im S3-Segment resorbiert, wo SGLT1 in der luminalen Membran vorhanden ist und gemeinsam mit GLUT1 in der basolateralen Membran exprimiert wird
  • Die intestinale Glukoseresorption findet hauptsächlich im Duodenum und im ersten Teil des Jejunums statt und beinhaltet die Koexpression von SGLT1 und GLUT2
    • in all diesen Prozessen, SGLTs, die in der luminalen Membran vorhanden sind, transportieren Glukose aus dem Lumen in das intrazelluläre Medium, wo sich Glukose anreichert und einen Gradienten erzeugt, der ihren Transport durch die GLUTs in der basolateralen Membran vom Zytoplasma zum Interstitium begünstigt

Referenz:

• 1. Kalra S. Natrium-Glukose-Co-Transporter-2 (SGLT2)-Inhibitoren: Ein Überblick über ihre grundlegende und klinische Pharmakologie. Diabetes Ther 2014;5(2):355-366
• 2. MacEwen A, McKay GA, Fisher M. Drugs for diabetes: paart 8 SCGLT2 inhibitors. Br J Cardiol 2012;19:26-9
• 3. Bailey AV, Day C. The role of SGLT2 inhibitors in type 2 diabetes. Br J Fam Med 2014;2(4). https://www.bjfm.co.uk/media/6893/bjfm_july_29-30_32-33_diabetes.pdf
• 4. Mogensen CE. Maximale tubuläre Reabsorptionskapazität für Glukose und renale Hämodynamik während schneller hypertoner Glukoseinfusion bei normalen und diabetischen Probanden. Scan J Clin Lab Invest 1971;28:101-9.