Pioglitazon nach ischämischem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke bei Patienten mit Insulinresistenz - IRIS-Studie

Pioglitazon nach ischämischem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke - Insulinresistenz-Interventionsstudie nach Schlaganfall (IRIS)

• Patienten mit einem ischämischen Schlaganfall oder einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA) haben trotz der derzeitigen präventiven Therapien ein erhöhtes Risiko für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse. Die Identifizierung der Insulinresistenz als Risikofaktor für Schlaganfall und Myokardinfarkt ließ die Möglichkeit aufkommen, dass Pioglitazon, das die Insulinempfindlichkeit verbessert, Patienten mit zerebrovaskulären Erkrankungen zugute kommen könnte
  
  
• multizentrische, doppelblinde Studie
  • 3876 Patienten, die kürzlich einen ischämischen Schlaganfall oder eine TIA erlitten hatten, wurden nach dem Zufallsprinzip entweder Pioglitazon (Zieldosis 45 mg täglich) oder Placebo zugeteilt
  • Die teilnahmeberechtigten Patienten waren nicht an Diabetes erkrankt, wiesen aber eine Insulinresistenz auf, die sich aus einem Wert von mehr als 3,0 auf dem HOMA-IR-Index (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) ergab.
  • primäres Ergebnis war ein tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall oder Herzinfarkt
  • Pioglitazon (titriert von 15mg/Tag bis zur Zieldosis von 45mg einmal täglich über 12 Wochen) vs. Placebo
    • Die mediane Tagesdosis lag zwischen 29 und 40 mg/Tag. Die Titration der Pioglitazon-Dosis wurde angepasst, wenn sich die Symptome Ödeme, Kurzatmigkeit, Myalgien oder übermäßige Gewichtszunahme verschlechterten. Pioglitazon wurde abgesetzt, wenn: a) HF, b) Blasenentzündung, c) .2 niedriggradige Frakturen. Die Patienten wurden über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren alle 4 Monate kontaktiert.
      
      
• Nach 4,8 Jahren war ein primärer Endpunkt bei 175 von 1939 Patienten (9,0 %) in der Pioglitazon-Gruppe und bei 228 von 1937 (11,8 %) in der Placebo-Gruppe aufgetreten (Hazard Ratio in der Pioglitazon-Gruppe, 0,76; 95 % Konfidenzintervall [KI], 0,62
  Intervall [CI], 0,62 bis 0,93; P = 0,007)
  • Diabetes entwickelte sich bei 73 Patienten (3,8%) bzw. 149 Patienten (7,7%) (Hazard Ratio, 0,48; 95% CI, 0,33 bis 0,69; P<0,001)
  • bei der Gesamtmortalität gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen (Hazard Ratio, 0,93; 95% CI, 0,73 bis 1,17; P = 0,52)
  • Pioglitazon wurde im Vergleich zu Placebo häufiger mit einer Gewichtszunahme von mehr als 4,5 kg (52,2 % vs. 33,7 %, P<0,001), Ödemen (35,6 % vs. 24,9 %, P<0,001) und Knochenbrüchen, die eine Operation oder einen Krankenhausaufenthalt erforderten (5,1 % vs. 3,2 %, P = 0,003), in Verbindung gebracht.
    
    
• In dieser Studie, an der Patienten ohne Diabetes teilnahmen, die eine Insulinresistenz aufwiesen und bei denen in der jüngeren Vergangenheit ein ischämischer Schlaganfall oder eine TIA aufgetreten war, war das Risiko eines Schlaganfalls oder Herzinfarkts bei den Patienten, die Pioglitazon erhielten, geringer als bei denen, die ein Placebo erhielten. Pioglitazon war auch mit einem geringeren Diabetesrisiko, aber mit einem höheren Risiko für Gewichtszunahme, Ödeme und Knochenbrüche verbunden.

Wichtige Punkte:

• Bei 100 Patienten mit einem Schlaganfall oder einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA) in der jüngeren Vergangenheit und Insulinresistenz, aber NICHT mit Diabetes, führt die Verabreichung von Pioglitazon 45 mg täglich über ~5 Jahre zu etwa
  • 3 Fälle von Schlaganfall oder MI weniger,
  • 4 Fälle von Diabetes weniger,
  • 2 zusätzliche Fälle von schweren Knochenbrüchen,
  • 7 zusätzliche Fälle von Gewichtszunahme > 13,6 kg,
  • und 11 zusätzliche Fälle von Ödemen (Anmerkung: Personen mit verschiedenen Graden von Herzinsuffizienz, Lochfraßödemen usw. wurden ausgeschlossen).

Anmerkung:

• Die Ergebnisse der IRIS-Studie stehen im Gegensatz zu den Ergebnissen von zwei Studien mit Patienten mit Typ-2-Diabetes
  • Prospektive klinische Pioglitazon-Studie zu makrovaskulären Ereignissen (PROactive-Studie)
    • Die Rate der primären Endpunkte Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, akutes Koronarsyndrom, Gefäßchirurgie oder Amputation war bei den Patienten in der Pioglitazon-Gruppe nicht signifikant niedriger als in der Placebo-Gruppe
  • Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI-2D) Studie
    • die Rate des primären Endpunkts Tod, Schlaganfall oder Herzinfarkt war bei Patienten, die Rosiglitazon und Metformin (insulinsparende Strategie) erhielten, nicht signifikant niedriger als bei Patienten, die eine Insulin- und Sulfonylharnstofftherapie erhielten (insulinfördernde Strategie)
• Die IRIS-Ergebnisse stimmen jedoch mit den Ergebnissen eines sekundären Ergebnisses der PROactive-Studie überein (d. h., dass die Raten von Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall unter Pioglitazon signifikant niedriger waren als unter Placebo) und mit den Ergebnissen von Studien, die eine günstige Wirkung von Pioglitazon auf das Fortschreiten der subklinischen Atherosklerose bei Patienten mit und ohne Diabetes zeigen

Referenz:

• Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, Young LH, Inzucchi SE, Gorman M, et al; IRIS Trial Investigators. Pioglitazon nach ischämischem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke. N Engl J Med. 2016 Feb 17.
• Dormandy JA, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study. (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events): a RCT. Lancet. 2005; 366: 1279-1289.