Proactive-Studie (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events)

PROactive-Studie (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events)

• sollte herausfinden, ob Pioglitazon die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei Hochrisikopatienten mit Typ-2-Diabetes verringert
• randomisierte kontrollierte Studie an 5 238 Patienten mit Typ-2-Diabetes und bestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung, ausgenommen Patienten mit Herzinsuffizienz (1)
  • Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip entweder Pioglitazon (titriert von 15 mg bis 45 mg) oder Placebo zugeteilt, das sie zusätzlich zu ihren bestehenden Blutzuckersenkern und anderen Medikamenten einnahmen.
  • Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 34,5 Monate.
  • Primärer Endpunkt war eine Kombination aus Gesamtmortalität, nicht tödlichem Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall, akutem Koronarsyndrom, endovaskulärem oder chirurgischem Eingriff an den Herzkranz- oder Beinarterien und Amputation oberhalb des Knöchels
• Studienergebnisse:
  • kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen beim primären zusammengesetzten Endpunkt: 19,7 % der Patienten in der Pioglitazon-Gruppe und 21,7 % der Patienten in der Placebo-Gruppe hatten mindestens ein primäres Ereignis (HR 0,90, 95% CI 0,80-1,02, P=0,095)
  • ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen beim wichtigsten sekundären Endpunkt, einer Kombination aus Gesamtmortalität, nicht tödlichem MI und Schlaganfall. In der Pioglitazon-Gruppe hatten 11,6 % der Patienten eines dieser Ereignisse, verglichen mit 13,6 % in der Placebo-Gruppe (HR 0,84, 95% CI 0,72-0,98, P=0,027, NNT=49). Das bedeutet, dass 49 Patienten 34,5 Monate lang mit Pioglitazon zusammen mit Blutzuckersenkern und anderen Medikamenten behandelt werden müssten, um zu verhindern, dass eine Person einen Tod, einen nicht tödlichen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall erleidet
  • kein signifikanter Unterschied zwischen Pioglitazon und Placebo hinsichtlich der Gesamthäufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (46 % bzw. 48 %, P=0,110)
    • die Zahl der Patienten mit Herzinsuffizienz stieg jedoch unter Pioglitazon im Vergleich zu Placebo signifikant an (10,8 % gegenüber 7,5 %, p<0,0001, NNH=31), d. h. von 31 Patienten, die 34,5 Monate lang mit Pioglitazon behandelt wurden, erlitt einer eine Herzinsuffizienz (die Sterblichkeitsrate aufgrund von Herzinsuffizienz unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen)
• Interpretation der Ergebnisse:
  • Die Studie war nur für die Analyse des primären Endpunkts ausgelegt, und Schlussfolgerungen, die auf einem sekundären Ergebnis beruhen, sollten normalerweise nur dazu verwendet werden, eine Hypothese aufzustellen und nicht zu beweisen.
  • Bei der Untersuchung der in die Studie aufgenommenen Patienten ist festzustellen, dass es Risikofaktoren gab, die im Hinblick auf eine Verringerung ihres kardiovaskulären Risikos hätten angegangen werden können, z. B. lag der mittlere Body-Mass-Index bei >30 kg/m2, über 13 % waren Raucher, 71 % hatten einen Blutdruck von >140/85 mmHg, nur 43 % nahmen ein Statin ein.

Übertragbarkeit auf die klinische Praxis im Vereinigten Königreich:

• Es ist zu beachten, dass über 30 % der mit Pioglitazon behandelten Patienten auch mit Insulin (+/- Metformin, +/- Sulfonylharnstoff) behandelt wurden, was zum Zeitpunkt der Veröffentlichung keine zugelassene Kombination in Großbritannien war.

Anmerkungen:

• "...die Interpretation der Wirkung der Pioglitazon-Therapie wird durch den Unterschied von 0,6 % beim HbA1c-Wert zwischen den beiden Gruppen zusätzlich erschwert. Obwohl die glykämische Kontrolle im Allgemeinen nicht zu einer Verringerung der makrovaskulären Ereignisse geführt hat, ist es klar, dass die Placebogruppe keine adäquate glykämische Therapie hatte, die der der aktiven Behandlungsgruppe entsprach... sehen Sie diese Studie in erster Linie als eine Bestätigung der Bedenken über Flüssigkeitsretention und Gewichtszunahme mit Glitazonen und nicht als eindeutigen Beweis für eine Verringerung der kardivaskulären Ereignisse ....(4)"
• Es wurde ein Überblick über den Einsatz von Pioglitazon in der Diabetesbehandlung erstellt (5)
  • Es wurden zweiundzwanzig Studien identifiziert, in denen etwa 6200 Personen randomisiert mit Pioglitazon behandelt wurden.
    • die längste Therapiedauer betrug 34,5 Monate
    • veröffentlichte Studien mit einer mindestens 24-wöchigen Behandlung mit Pioglitazon bei Menschen mit Typ-2-Diabetes mellitus erbrachten keine überzeugenden Beweise dafür, dass patientenorientierte Ergebnisse wie Sterblichkeit, Morbidität, unerwünschte Wirkungen, Kosten und gesundheitsbezogene Lebensqualität durch diesen Wirkstoff positiv beeinflusst werden
    • Der HbA1c-Wert als Surrogatendpunkt wies keine klinisch relevanten Unterschiede zu anderen oralen Antidiabetika auf. Das Auftreten von Ödemen war signifikant erhöht.
    • die Ergebnisse der einzigen Studie mit relevanten klinischen Endpunkten (PROactive-Studie) müssen als hypothesengenerierend betrachtet werden und bedürfen der Bestätigung
    • Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Pioglitazon bis zum Vorliegen neuer Erkenntnisse unklar bleibt.

Referenz:

1. Dormandy JA et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1279-89.
2. MeReC Extra (Januar 2006); 20:1
3. Isley WL. Commentary. Evidenzbasierte Medizin 2006;11:47.
4. Richter B et al. Pioglitazon für Diabetes mellitus Typ 2. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD006060