COLchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) - Wirksamkeit und Sicherheit von niedrig dosiertem Colchicin nach Myokardinfarkt

Colchicin bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit

In zwei bedeutenden Studien wurde der Einsatz von niedrig dosiertem Colchicin bei Patienten mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit untersucht (1,2). Diese beiden Studien - die LoDoCo2-Studie und die COLCOT-Studie - haben dazu beigetragen, dass es immer mehr Belege dafür gibt, dass Colchicin zusätzlich zur medizinischen Standardtherapie die Zahl der Herz-Kreislauf-Ereignisse bei Patienten mit chronischen (LoDoCo2) und akuten Koronarsyndromen (COLCOT) verringern kann.

COLCOT - Colchicin-Studie zu kardiovaskulären Ergebnissen (Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial)

Hintergrund:

• Experimentelle und klinische Erkenntnisse belegen die Rolle der Entzündung bei der Atherosklerose und ihren Komplikationen. Colchicin ist ein oral verabreichtes, stark entzündungshemmendes Medikament, das zur Behandlung von Gicht und Perikarditis eingesetzt wird.

Die Methodik:

• eine randomisierte Doppelblindstudie mit Patienten, die innerhalb von 30 Tagen nach einem Myokardinfarkt rekrutiert wurden
  • Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip entweder niedrig dosiertem Colchicin (0,5 mg einmal täglich) oder Placebo zugeteilt.
  • Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine Kombination aus Tod durch kardiovaskuläre Ursachen, reanimiertem Herzstillstand, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder dringender Krankenhauseinweisung wegen Angina pectoris, die zu einer koronaren Revaskularisierung führte. Die Komponenten des primären Endpunkts und die Sicherheit wurden ebenfalls bewertet.

Ergebnisse:

• Insgesamt wurden 4745 Patienten eingeschlossen; 2366 Patienten wurden der Colchicin-Gruppe und 2379 der Placebo-Gruppe zugewiesen.
  • die Patienten wurden im Median 22,6 Monate lang beobachtet
  • Der primäre Endpunkt trat bei 5,5 % der Patienten in der Colchicin-Gruppe im Vergleich zu 7,1 % der Patienten in der Placebo-Gruppe auf (Hazard Ratio 0,77; 95 % Konfidenzintervall [CI] 0,61 bis 0,96; P=0,02)
    • Die Hazard Ratios betrugen 0,84 (95 % CI, 0,46 bis 1,52) für Tod durch kardiovaskuläre Ursachen, 0,83 (95 % CI, 0,25 bis 2,73) für reanimierten Herzstillstand, 0,91 (95 % CI, 0,68 bis 1,21) für Myokardinfarkt, 0,26 (95 % CI, 0,10 bis 0,70) für Schlaganfall und 0,50 (95 % CI, 0,31 bis 0,81) für dringende Krankenhauseinweisung wegen Angina pectoris mit anschließender koronarer Revaskularisation
  • Durchfall wurde bei 9,7 % der Patienten in der Colchicin-Gruppe und bei 8,9 % der Patienten in der Placebo-Gruppe gemeldet (P= 0,35)
  • Lungenentzündung wurde bei 0,9 % der Patienten in der Colchicin-Gruppe und bei 0,4 % der Patienten in der Placebo-Gruppe als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis gemeldet (P= 0,03).

Die Autoren der Studie kamen zu dem Schluss, dass "bei Patienten mit einem kürzlich erlittenen Myokardinfarkt Colchicin in einer Dosis von 0,5 mg täglich zu einem signifikant niedrigeren Risiko für ischämische kardiovaskuläre Ereignisse führte als Placebo".

• Die Daten zeigten, dass Colchicin 0,5 mg/Tag bei Patienten mit kürzlich erlittenem Herzinfarkt das Risiko eines ersten und eines gesamten ischämischen kardiovaskulären Ereignisses im Vergleich zu Placebo signifikant um 23 % bzw. 34 % verringerte. Die Rate der unerwünschten Ereignisse war gering.

Eine Einschränkung der Studie ist ihre relativ kurze Dauer von etwa 23 Monaten. Risiken und Nutzen einer längerfristigen Behandlung mit Colchicin wurden daher nicht untersucht.

Subanalyse der COLCOT-Daten (2) - frühzeitige Einleitung der Behandlung nach einem Herzinfarkt:

• Angesichts der Tatsache, dass ein Herzinfarkt mit einem übermäßigen Entzündungsschub einhergeht, könnte der Zeitpunkt des Einsatzes von Colchicin (einem entzündungshemmenden Mittel) Auswirkungen auf die Ergebnisse haben
• In einer Subanalyse der COLCOT-Studie wurde untersucht, ob der Zeitpunkt des Behandlungsbeginns (TTI) der Colchicin-Therapie einen klinischen Einfluss auf die kardiovaskulären Ergebnisse bei Patienten mit einem MI hat.
• Primärer Wirksamkeitsendpunkt war eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod, reanimiertem Herzstillstand, MI, Schlaganfall oder dringender Krankenhauseinweisung wegen Angina pectoris, die eine koronare Revaskularisierung erforderte
• Das Risiko für den primären zusammengesetzten Endpunkt war bei Patienten, die zwischen Tag 0 und Tag 3 mit Colchizin behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, um 48 % reduziert (4,3 % gegenüber 8,3 %, HR 0,52, 95 % CI: 0,32-0,84, P=0,007)
• Die Autoren der Studie kamen zu dem Schluss, dass die frühzeitige Gabe von niedrig dosiertem Colchicin nach einem Herzinfarkt das Risiko für ischämische Herz-Kreislauf-Ereignisse im Vergleich zu Placebo deutlich senkte. Diese Ergebnisse sprechen für eine zusätzliche entzündungshemmende Therapie mit Colchizin zur Prävention nach einem Herzinfarkt im Krankenhaus.

Colchicin zur Vorbeugung von kardiovaskulären Ereignissen:

Die nächste Studie, die den Einsatz von Colchicin zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Ereignissen untersuchte, war die LoDoCo2-Studie.

LoDoCo2 - Niedrig dosierte Colchicin-2-Studie

Die LoDoCo2-Studie war eine vom Prüfarzt initiierte, doppelblinde, placebokontrollierte, ereignisgesteuerte Studie, mit der festgestellt werden sollte, ob Colchicin 0,5 mg einmal täglich bei Patienten mit chronischer koronarer Herzkrankheit kardiovaskuläre Ereignisse verhindert.

Insgesamt 6528 Patienten (im Alter von 35-82 Jahren) mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit nahmen an der 30-tägigen offenen Zulassungsstudie mit Colchicin 0,5 mg täglich teil

• Die Patienten waren seit >= 6 Monaten klinisch stabil und hatten keine fortgeschrittene Nierenerkrankung, Herzinsuffizienz oder schwere Herzerkrankung. 91,3 % der Patienten vertrugen die Open-Label-Therapie
• Insgesamt 5522 Patienten, die die Behandlung gut vertragen hatten, klinisch stabil waren und bereit waren, die Behandlung fortzusetzen, wurden randomisiert und erhielten Colchicin 0,5 mg einmal täglich (n=2762, Durchschnittsalter 65,8 Jahre, 83,5 % waren männlich) oder Placebo (n=2760, Durchschnittsalter 65,9 Jahre, 85,9 % waren männlich) vor dem Hintergrund einer lipidsenkenden und antithrombotischen Therapie. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 29 Monate (12-64 Monate).

Insgesamt 5522 Patienten (im Alter von 35-82 Jahren) mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit wurden randomisiert und erhielten Colchicin 0,5 mg einmal täglich (n=2762, Durchschnittsalter 65,8 Jahre, 83,5 % waren männlich) oder Placebo (n=2760, Durchschnittsalter 65,9 Jahre, 85,9 % waren männlich) vor dem Hintergrund einer lipidsenkenden und antithrombotischen Therapie. Die Patienten waren seit mehr als 6 Monaten klinisch stabil, wiesen keine fortgeschrittene Nierenerkrankung, Herzinsuffizienz oder schwere Herzerkrankung auf und vertrugen Colchicin während einer 30-tägigen offenen Einlaufphase. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 29 Monate (12-64 Monate).

Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt (MI), ischämischem Schlaganfall oder ischämiebedingter koronarer Revaskularisation.

Wichtigste Ergebnisse

• Colchicin verringerte das Risiko für den primären zusammengesetzten Endpunkt um 31 % im Vergleich zu Placebo (HR 0,69, 95%CI 0,57-0,83, P<0,001). Die Wirkung von Colchicin setzte früh ein und verstärkte sich im Laufe der Zeit.
• Die Wirkung von Colchicin erstreckte sich auf die ersten 5 von 8 rangierten sekundären Endpunkten, darunter 1) das Kompositum aus kardiovaskulärem Tod, MI oder ischämischem Schlaganfall (HR 0,72, 95%CI 0,57-0,92, P=0,007), 2) das Kompositum aus MI oder ischämiebedingter koronarer Revaskularisierung (HR 0.67, 95%CI 0,55-0,83, P<0,001), 3) CV-Tod oder MI (HR 0,71, 95%CI 0,55-0,92, P=0,010), 4) ischämiebedingte koronare Revaskularisation (HR 0,75, 95%CI 0,60-0,94, P=0,012) und 5) MI (HR 0,70, 95%CI 0,53-0,93, P=0,014). Für die folgenden einzelnen sekundären Endpunkte - ischämischer Schlaganfall, Gesamtmortalität und kardiovaskulärer Tod - wurden keine signifikanten Auswirkungen von Colchicin im Vergleich zu Placebo festgestellt.
• Die Wirkung von Colchicin war auch in einer Reihe von vordefinierten Untergruppen konsistent, darunter Männer und Frauen, ältere und jüngere Patienten unter 65 Jahren sowie Patienten mit und ohne Bluthochdruck in der Vorgeschichte.
• Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen zwischen den beiden Behandlungsgruppen.

Die Autoren der Studie kamen zu folgendem Schluss:

• Niedrig dosiertes Colchicin (0,5 mg einmal täglich) verringerte das Risiko des primären zusammengesetzten Endpunkts (Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankung, Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall oder ischämiebedingte koronare Revaskularisation) und der wichtigsten sekundären Endpunkte bei Patienten mit chronischer koronarer Herzkrankheit. Colchicin erwies sich als sicher und wies keine statistisch signifikanten Unterschiede bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen im Vergleich zu Placebo auf.

Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse randomisierter Studien wurde durchgeführt, um die Gesamtwirkung von Colchicin auf MACE und einzelne Endpunkte bei Patienten mit akuter oder chronischer koronarer Herzkrankheit zu bewerten (4)

• Die Meta-Analyse von 5 Studien, in denen die Wirkung von niedrig dosiertem Colchicin untersucht wurde, ergab, dass Colchicin im Vergleich zu Placebo oder keinem Colchicin bei Patienten mit akuter und chronischer Koronarerkrankung die MACE und einzelne Lebensstil-Endpunkte reduzierte, wenn es zu der gegenwärtigen Behandlung hinzugefügt wurde.

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat Colchizin zur Senkung des Risikos von Myokardinfarkt, Schlaganfall, koronarer Revaskularisation und kardiovaskulärem Tod bei erwachsenen Patienten mit etablierter atherosklerotischer Erkrankung oder mit mehreren Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen zugelassen (5)

• Colchicin 0,5 mg einmal täglich ist die von der FDA zugelassene Dosis.

Aber...

Die CLEAR SYNERGY (OASIS 9)-Studie zeigte, dass bei Patienten mit akutem Herzinfarkt, die sich einer PCI unterzogen, die tägliche Behandlung mit Colchicin im Vergleich zu Placebo bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren nicht zu einer Verringerung der MACE führte (6):

• Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die routinemäßige Einnahme von Colchicin nach PCI bei akutem MI nicht von Vorteil ist.

Referenz:

1. Tardif JC et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2019 Nov 16.
2. Bouabdallaoui N, Tardif JC, Waters DD, et al.Time-to-treatment initiation of colchicine and cardiovascular outcomes after myocardial infarction in the Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) Eur Heart J. 2020;41:4092-4099. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa659.
3. Nidorf SM et al. Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa2021372
4. Fiolet ATL, Opstal TSJ, Mosterd A et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine in patients with coronary disease: a systematic review and meta-analysis of randomized trials Eur Heart J 2021, doi:10.1093/eurheartj/ehab115
5. Bonaventura A, Abbate A., Colchicine for cardiovascular prevention: the dawn of a new era has finally come, European Heart Journal, 2023;, ehad453, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad453
6. Jolly SS, d'Entremont MA, Lee SF, et al. für die CLEAR-Prüfer. Colchicin bei akutem Myokardinfarkt. N Engl J Med 2024;Nov 17