Lysosomale saure Lipase (LAL)-Mangel
- Das phänotypische Spektrum des Mangels an lysosomaler saurer Lipase (LAL) reicht von der im Säuglingsalter auftretenden Form (Wolman-Krankheit) bis zu den später auftretenden Formen, die unter der Bezeichnung Cholesterinester-Speicherkrankheit (CESD) bekannt sind (1)
- ist eine autosomal rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die durch homozygote oder compound heterozygote krankheitsverursachende Varianten im LIPA-Gen auf dem Chromosom 10q23.2 verursacht wird
- Abhängig von der genetischen Variante im LIPA-Gen und der daraus resultierenden Restaktivität der lysosomalen sauren Lipase (LAL)
- LAL-Mangel kann zu der sehr schweren, im Kindesalter auftretenden und tödlich verlaufenden Form führen, die als Wolman-Krankheit bekannt ist, oder zu dem milderen, spät auftretenden Phänotyp, der auch als Cholesterinester-Speicherkrankheit (CESD) bekannt ist (2).
LAL dient als nicht-redundantes Enzym bei der Hydrolyse von Triglyceriden und Cholesterinestern in Lysosomen (3)
- Der Hauptmechanismus des LAL-Mangels besteht in der fortschreitenden Anhäufung von Cholesterinestern und Triglyceriden in den Lysosomen von Hepatozyten und Makrophagen, was im Laufe der Zeit zu Organschäden führt.
Die Prävalenz der Wolman-Krankheit wird auf etwa 1/350.000 geschätzt, während die Prävalenz der CESD je nach ethnischer Zugehörigkeit und geografischer Lage auf 1/40.000 bis 1/300.000 geschätzt wird (2)
- Wolman-Krankheit
- ist gekennzeichnet durch eine im Kindesalter einsetzende Malabsorption, die zu einer Unterernährung führt, eine Speicherung von Cholesterinestern und Triglyceriden in Lebermakrophagen, die zu Hepatomegalie und Lebererkrankungen führt, sowie eine Verkalkung der Nebennieren, die eine Nebennierenrindeninsuffizienz zur Folge hat
- Das NICE hat erklärt, dass
- Sebelipase alfa wird als Option für eine langfristige Enzymersatztherapie bei der Wolman-Krankheit (schnell fortschreitender Mangel an lysosomaler saurer Lipase [LAL-Mangel]) nur dann empfohlen, wenn die Patienten zu Beginn der Behandlung 2 Jahre oder jünger sind
- hämatopoetische Stammzelltransplantation/Lebertransplantation bei Morbus Wolman
- Die hämatopoetische Stammzelltransplantation scheint eine erfolgreichere Behandlung der Wolman-Krankheit zu sein als die Lebertransplantation, aber es gibt auch Berichte über das Fortschreiten der Krankheit und tödliche transplantationsbedingte Komplikationen (2)
- CESD
- kann sich in der Kindheit in ähnlicher Weise wie die Wolman-Krankheit oder später im Leben mit Befunden wie Lipidanomalien im Serum, Hepatosplenomegalie und/oder erhöhten Leberenzymen zeigen, lange bevor die Diagnose gestellt wird (2)
- Die Morbidität der spät einsetzenden CESD resultiert aus:
- Atherosklerose (koronare Herzkrankheit, Schlaganfall),
- Lebererkrankungen (z. B. veränderte Leberfunktion +/- Gelbsucht, Steatose, Fibrose, Zirrhose und damit verbundene Komplikationen von Ösophagusvarizen und/oder Leberversagen),
- Komplikationen eines sekundären Hypersplenismus (d. h. Anämie und/oder Thrombozytopenie),
- und/oder Malabsorption
- können je nach Schwere der Krankheitsmanifestationen eine normale Lebenserwartung haben
Referenz:
- Hoffman EP, Barr ML, Giovanni MA, et al. Lysosomal Acid Lipase Deficiency. 2015 Jul 30 [Aktualisiert 2016 Sep 1]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews (R)[Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Verfügbar unter: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK305870/
- Sustar U, Groselj U, Trebusak Podkrajsek K, Mlinaric M, Kovac J, Thaler M, Drole Torkar A, Skarlovnik A, Battelino T, Hovnik T. Early Discovery of Children With Lysosomal Acid Lipase Deficiency With the Universal Familial Hypercholesterolemia Screening Program. Front Genet. 2022 Jul 12;13:936121. doi: 10.3389/fgene.2022.936121.
- Strebinger G, Müller E, Feldman A, Aigner E. Lysosomal acid lipase deficiency - early diagnosis is the key. Hepat Med. 2019 May 23;11:79-88. doi: 10.2147/HMER.S201630.
- NICE (Januar 2024). Sebelipase alfa zur Behandlung der Wolman-Krankheit