Krankheitsmodifizierende Therapie bei primär biliärer Zirrhose

Viele immunmodifizierende Medikamente wurden in Studien eingesetzt - nur wenige dieser Mittel haben einen gewissen Nutzen gezeigt (1,2,3)

• Ursodeoxycholsäure (UDCA) in einer Dosis von 13-15 mg pro kg und Tag wurde langfristig eingesetzt, um das Fortschreiten der Lebererkrankung im Endstadium zu verzögern; sie ist gut verträglich
  • ist die Behandlung der Wahl bei PBC
  • wird zum Zeitpunkt der Diagnose einer primär biliären Zirrhose begonnen
  • ein günstigeres Ansprechen wird bei Patienten mit einem früheren histologischen Stadium beobachtet, und es verzögert das histologische Fortschreiten der Krankheit bei diesen Patienten (1)
  • die Behandlung führt zu einer deutlichen Senkung der Serumbilirubin-, der alkalischen Phosphatase-, der Cholesterin- und der Immunglobulin-M-Werte
  • Berichte haben gezeigt, dass UDCA die Wahrscheinlichkeit einer Lebertransplantation oder des Todes bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Erkrankung deutlich verringert (1)
    
    
• bis zu 40 % der PBC-Patienten sprechen nur unzureichend auf UDCA an und die Krankheit kann weiter fortschreiten
  
  
  • Zu den Zweitlinientherapien bei PBC gehören Obeticholsäure und Fibrate
    • Obeticholsäure (OCA)
      • OCA ist ein potenter Agonist des Farnesoid-X-Rezeptors (FXR). FXR ist ein nukleärer Hormonrezeptor, der, wenn er an seinen natürlich vorkommenden Liganden (Chenodeoxycholsäure) gebunden ist, die Synthese und den enterohepatischen Kreislauf von Gallensäuren reguliert.
        • In den Hepatozyten hemmt die FXR-Aktivierung die Umwandlung von Cholesterin in Gallensäuren und steigert gleichzeitig deren Ausscheidung. Die erhöhte fäkale Ausscheidung von Gallensäuren durch FXR-Aktivierung wird im Ileum vermittelt; dort verringert FXR die Rückresorption von Gallensäuren und erhöht die Expression von FGF19, das in die Leber zirkuliert, wo es die Gallensäuresynthese verringert
        • OCA ist derzeit das einzige zugelassene Zweitlinientherapeutikum für PBC-Patienten, die nicht ausreichend auf UDCA ansprechen, wobei die Ergebnisse von Langzeitstudien zu seiner Sicherheit und seinem klinischen Nutzen noch ausstehen (3).
          
          
    • Fibrate
      • haben anticholestatische Wirkungen, die über die Signalachse Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor (PPAR) - Alpha-UDP-Glucuronosyltransferasen vermittelt werden
      • Fibrate können Patienten zugute kommen, die suboptimal auf UDCA ansprechen, was sich in einer signifikanten Verbesserung von Cholestase, Zytolyse und Pruritus nach Zugabe von Fibraten zeigt (2,3)
      • eine randomisierte, placebokontrollierte Studie mit Bezafibrat (BEZURSO, Phase 3 Study of Bezafibrate in Combination With Ursodeoxycholic Acid in Primary Biliary Cirrhosis), in der PBC-Patienten randomisiert wurden und zwei Jahre lang entweder 400 mg Bezafibrat täglich oder Placebo erhielten (4)
        • der primäre Endpunkt - normales Gesamtbilirubin, ALP, Aspartataminotransferase (AST), ALT, Albumin und Prothrombinzeit - wurde in der Bezafibratgruppe häufiger erreicht als in der Placebogruppe (30 % bzw. 0 %)
        • Auch bei den Serumwerten von ALP, ALT, Gesamtbilirubin und Albumin gab es signifikante positive Veränderungen vom Ausgangswert bis zu 2 Jahren.
      • Zu beachten ist, dass bei der Fibrattherapie schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, einschließlich Hepatotoxizität und Erhöhungen des Serumkreatinins und der Kreatininkinase, beobachtet wurden, so dass bei der Verwendung von Fibraten außerhalb von klinischen Studien Vorsicht geboten ist. Wenn Fibrate verwendet werden, sollten die Patienten engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden (3)

Referenz:

• (1) Europäische Gesellschaft für das Studium der Leber. EASL-Leitlinien für die klinische Praxis: Management von cholestatischen Lebererkrankungen. Zeitschrift für Hepatologie 51 (2009) 237-267
• (2) Poupon R. Primär biliäre Zirrhose: ein Update 2010. J Hepatol. 2010;52(5):745-58
• (3) Bahar R et al. Update on New Drugs and Those in Development for the Treatment of Primary Biliary Cholangitis.Gastroenterol Hepatol (N Y). 2018 Mar; 14(3): 154-163.
• (4) Corpechot C, Chazouilleres O, Rousseau A, et al. A 2-year multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of bezafibrate for the treatment of primary biliary cholangitis in patients with inadequate biochemical response to ursodeoxycholic acid therapy (Bezurso). J Hepatol. 2017;66(1):S89.