HPV beim Gebärmutterhals-Screening - könnte es sich um eine Reaktivierung oder eine Neuinfektion handeln?

Älteren Frauen sollte nicht gesagt werden, dass der Nachweis von HPV immer auf eine neue Infektion hinweist, sondern dass der Nachweis von HPV auf eine vor vielen Jahren erworbene Infektion zurückzuführen sein könnte (1)

• die Feststellung, dass eine HPV-Infektion abgeklungen ist, sollte nicht auf der Grundlage von 1 oder 2 negativen Testergebnissen erfolgen, wie dies in fast allen Studien der Fall war
• Es gibt Hinweise darauf, dass typspezifische HPV nach einem langen Zeitraum der scheinbaren Abheilung wieder nachgewiesen werden können.

Eine von Ermel et al. durchgeführte Studie, die den Nachweis von HPV 16 untersuchte (2):

• Bei einer Stichprobe von 27 erwachsenen Frauen mit bekanntem HPV-16-Nachweis in der Jugend wurde der HPV-16-Wiedernachweis untersucht. Ein Vergleich der DNA-Sequenzen der langen Kontrollregion (LCR) wurde bei einigen der ursprünglichen und neu entdeckten HPV-16-Isolate durchgeführt.
• Das mittlere Alter bei der erneuten Aufnahme in die Studie betrug 27,5 Jahre (Interquartilsbereich von 26,7-29,6). Die erneute Aufnahme erfolgte im Durchschnitt sechs Jahre nach dem ersten HPV-16-Nachweis. Bei elf von 27 Frauen wurde HPV 16 erneut nachgewiesen. Einige dieser HPV-16-Infektionen waren offenbar im Jugendalter abgeklungen. Die LCR-Sequenzierung war bei gepaarten Isolaten von 6 Frauen erfolgreich; in 5 von 6 Fällen waren die neu entdeckten HPV-16-Isolate mit denen identisch, die in der Jugendzeit entdeckt worden waren.
• Die Autoren der Studie schlossen daraus, dass
  • HPV 16 kann bei jungen Frauen episodisch nachgewiesen werden, auch über lange Zeiträume hinweg. Der erneute Nachweis von HPV 16 mit identischen LCR-Sequenzen deutet eher auf eine persistierende Infektion auf niedrigem Niveau als auf eine echte Clearance hin, obwohl eine neu erworbene Infektion mit einem identischen HPV-16-Isolat nicht ausgeschlossen werden kann. Dennoch, Diese Studie legt jedoch nahe, dass ein neuer HPV-16-positiver Test in einem klinischen Umfeld nicht unbedingt auf eine Neuinfektion hinweist.

Die Mehrheit (ca. 90 %) der neu erworbenen HPV-Infektionen ist innerhalb von 1 bis 2 Jahren nicht mehr nachweisbar, ein Phänomen, das routinemäßig als "virale Clearance" beschrieben wird, das aber auch eine Immunkontrolle unterhalb der Nachweisgrenze oder eine virale Latenz darstellen kann (3):

• eine nachweisbare Immunreaktion wird in etwa 60 % der Fälle erzeugt
• eine Minderheit der HPV-Infektionen bleibt über 12 Monate hinaus nachweisbar

Es wurde ein schematisches Modell des natürlichen Verlaufs von Infektionen mit dem humanen Papillomavirus und Gebärmutterhalskrebs auf Bevölkerungsebene entwickelt (3).

Lila Kästchen zeigen gut akzeptierte Parameter des Modells für den natürlichen Verlauf an; blaue Kästchen stellen Unsicherheiten dar.

Bild im Modal öffnen

Gravitt et al. haben ein "erweitertes Bild des natürlichen HPV-Verlaufs" vorgeschlagen

• Die Einschränkungen der vorherigen Abbildung bestehen darin, dass sie auf unserem Verständnis des natürlichen Verlaufs von HPV auf Bevölkerungsebene über einen Zeitraum von 5-10 Jahren (der typischen Dauer prospektiver Studien zum natürlichen Verlauf) beruht
• Aufgrund der praktischen Beschränkungen, die eine längere Studiendauer verhindern, kann dieses Modell auf Bevölkerungsebene nicht auf den natürlichen Verlauf von HPV-Infektionen innerhalb einer Frau während ihres gesamten Lebens extrapoliert werden.
• Bei den meisten Anwendungen der aus diesem Modell abgeleiteten HPV-"Inzidenz und Clearance"-Schätzungen sind zwei kritische Annahmen ausschlaggebend:
  • (1) der neue HPV-Nachweis spiegelt den kürzlichen Erwerb entweder als Neuinfektion oder als Wiederinfektion wider; und
  • (2) der Verlust des HPV-Nachweises spiegelt die virale Clearance bzw. Eradikation wider.
• Das Modell legt nahe, dass jede HPV-Infektion im Laufe des Lebens einer Frau eine Reihe von nicht linearen, sich nicht gegenseitig ausschließenden Pfaden durchlaufen kann. Insbesondere kann ein neuer HPV-Nachweis nicht nur aus einem kürzlich erfolgten sexuellen Erwerb oder einer erneuten Infektion resultieren, sondern auch aus dem wiederholten Nachweis einer kontrollierten oder latenten Infektion, einer Autoinokulation von anderen Epithelstellen (z. B. Anus) oder einer vorübergehenden Ablagerung von viraler Nukleinsäure bei einem kürzlich erfolgten Geschlechtsakt. In ähnlicher Weise kann der Verlust des HPV-Nachweises (auch Clearance genannt) eine virale Eradikation mit oder ohne erworbene

Schematisches Modell des natürlichen Verlaufs der genitalen HPV-Infektion der Frau über die gesamte Lebensspanne hinweg auf individueller Ebene. Das Modell geht von zwei Wegen aus, die nach einem HPV-negativen Testergebnis zu einer typspezifischen HPV-Positivität führen: Neuansteckung oder Reinfektion aufgrund aktueller sexueller Aktivität oder Reaktivierung bzw. erneuter Nachweis einer kontrollierten, latenten HPV-Infektion. Rote Kästchen weisen auf positive HPV-Molekulartestergebnisse hin, grüne Kästchen auf negative HPV-Molekulartestergebnisse. Farbige Schriftzeichen stellen den tatsächlichen zugrundeliegenden Infektionsstatus dar, unabhängig von gleichzeitigen molekularen Testergebnissen aus abgeschilferten Proben; rot = HPV-Infektion, grün = nicht HPV-infiziert.

Bild im Modal öffnen

Referenz:

• Brown BR, Weaver B. Humanes Papillomavirus bei älteren Frauen: Neuinfektion oder Reaktivierung?Journal of Infectious Diseases 2013;207:211-2
• Ermel A et al. Neuentdeckung von Infektionen des Gebärmutterhalses mit dem humanen Papillomavirus Typ 16 im mittleren Erwachsenenalter. Papillomavirus Res. 2018 Jun;5:75-79
• Gravitt PE, Winer RL. Natural History of HPV Infection across the Lifespan: Role of Viral Latency. Viruses 2017 Oct; 9(10): 267.