Wie die Phenothiazine haben auch die Trizyklika weitreichende Wirkungen auf das Nervensystem und weisen daher eine Vielzahl von potenziellen Nebenwirkungen auf. Früher glaubte man, dass ihre gemeinsame antidepressive Wirkung auf die Hemmung der Wiederaufnahme an den zentralen Monoaminsynapsen mit anschließender Erhöhung der Transmitterkonzentration an den Rezeptoren zurückzuführen ist. Der Zeitpunkt des Einsetzens der antidepressiven Wirkung korreliert jedoch nicht mit dieser Hemmung der Wiederaufnahme, und einige neuere Antidepressiva sind keine starken Hemmstoffe der Wiederaufnahme. Es scheint nun wahrscheinlich, dass sie durch eine sekundäre Veränderung der post-synaptischen Rezeptorempfindlichkeit und der Monoaminübertragung wirken.
Einige trizyklische Verbindungen sind stark anticholinerg und haben viele Nebenwirkungen, die damit zusammenhängen, oder sie sind stark antihistaminerg oder beides. Die meisten sind weniger stark antiserotoninerge und antiemetisch (Antidopamin) als Chlorpromazin.
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