Hepcidin-Ferroportin-Achse

• Bei einem gesunden Menschen reichen einfache Indizes für den Eisenstatus wie Ferritin (eine Speicherform von Eisen, die vorwiegend in der Leber vorkommt und im Serum nachweisbar ist, wenn sie in den Blutkreislauf gelangt) und die Transferrinsättigung (prozentuale Besetzung der Eisenträgermoleküle im Blutkreislauf) aus, um Eisenmangel zu diagnostizieren.

• Bei einer Entzündung sind jedoch
  • sind die Ferritinwerte erhöht - Ferritin wirkt als Akute-Phase-Reaktion und die Serumkonzentration steigt an - daher ist in diesem Fall die Interpretation von Ferritin allein als Maß für Eisenmangel unzuverlässig
    
    
  • Als Reaktion auf denselben Entzündungsprozess, der zu einem Anstieg des Serumferritins führt, wird ein 25-Aminosäure-Protein produziert, das als Hepcidin
    • Die Funktionen von Hepcidin sind:
      • Verhinderung einer Eisenüberladung durch Begrenzung der übermäßigen Eisenabsorption im proximalen Dünndarm und Regulierung der Eisenfreisetzung aus den am Recycling beteiligten Makrophagen
      • Verhinderung des Eisenerwerbs durch Krankheitserreger als Bestandteil der angeborenen Immunität, z. B. durch Begrenzung der Versorgung von Bakterien - Eisen hat mehrere Funktionen innerhalb einer Bakterienzelle; es wird benötigt, um viele verschiedene Proteine und Enzyme, die an einer Vielzahl von Stoffwechselprozessen beteiligt sind, aktiv zu machen; außerdem ist es für die Expression vieler wichtiger Virulenzdeterminanten wesentlich
      • die Hepcidin-Expression wird normalerweise in einer negativen Rückkopplungsschleife durch den systemischen Eisenspiegel reguliert (5)
        • unter entzündlichen Bedingungen kann es jedoch zu einer Induktion der Hepcidin-Expression kommen

Hepcidin beeinträchtigt die Funktion des eisenregulierenden Schlüsselproteins Ferroportin und verhindert dadurch den Transport von Eisen durch Basalmembranen - dies ist der Hepcidin-Ferroportin-Achse (1,2,3)

• hemmt die Aufnahme von Eisen aus dem Magen-Darm-Trakt, den Transport von gespeichertem Eisen aus der Leber und die Rückgewinnung von Eisen aus zirkulierenden Makrophagen
• Ferritin, das bei Entzündungen auftritt, ist möglicherweise ein aktiver Akteur der angeborenen Immunität und nicht nur eine Folge von Zellschäden und Leckagen

Intravenöse Eisentherapie:

• Die intravenöse Eisenersatztherapie umgeht die Hepcidin-Ferroportin-Achse, die Behandlung hat eine bessere klinische Wirkung bei Entzündungen und hat nicht die gleichen gastrointestinalen Nebenwirkungen wie orales Eisen
• Bisherige parenterale Eisenpräparate waren sehr labil und neigten zu einer übermäßigen Freisetzung von freiem Eisen in den Blutkreislauf, was mit dem Risiko von Nebenwirkungen verbunden war (4)
  • Die Entwicklung neuerer, hochmolekularer und stabilerer Präparate hat die Häufigkeit dieser Ereignisse deutlich verringert.
  • daher wird die parenterale Verabreichung von Eisen immer weiter verbreitet

Referenz:

• Lim D et al. The hepcidin-ferroportin axis controls the iron content of Salmonella-containing vacuoles in macrophages. Nat Commun. 2018 May 29;9(1):2091
• Nemeth E et al. Hepcidin reguliert den zellulären Eisen-Efflux durch Bindung an Ferroportin und Induktion seiner Internalisierung. Science 2004 Dec 17;306(5704):2090-3
• Drakesmith H et al. Ironing out ferroportin. Cell Metab. 2015 Nov 3; 22(5): 777-787.
• Avni T et al. The safety of intravenous iron preparations: systematic review and meta-analysis. Mayo Clinic Proc. 2015 Jan;90(1):12-23
• Hortova-Kohoutkova M et al.Hepcidin- und Ferritinspiegel als Marker für die Aktivierung von Immunzellen während eines septischen Schocks, schwerer COVID-19 und steriler Entzündung. Front Immunol. 2023 Jan 27;14:1110540. doi: 10.3389/fimmu.2023.1110540. PMID: 36776891; PMCID: PMC9911830.