Janus-Kinasen (JAKs)

Janus-Kinasen (JAKs) bilden eine Familie intrazellulärer, nicht-rezeptorgebundener Tyrosinkinasen

• Es handelt sich um eine Familie zytoplasmatischer, nicht-rezeptorgebundener Tyrosinkinasen, die vier Mitglieder umfasst, nämlich JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2
  • Sie sind mit ihren entsprechenden Zelloberflächenrezeptoren assoziiert und leiten Signale von Zytokinen sowie von einigen Hormonen, wie beispielsweise dem Wachstumshormon und Prolaktin, weiter
  • JAKs leiten Zytokin-Signale über den JAK-STAT-Signalweg weiter, der die Transkription mehrerer Gene reguliert, die an Entzündungs-, Immun- und Krebserkrankungen beteiligt sind (1)
    • JAK1 scheint bei Erkrankungen wie den folgenden eine Rolle zu spielen:
      • juckende Dermatitis
      • allergische Rhinitis
      • Asthma
      • entzündliche Darmerkrankungen
    • Die Hemmung von JAK1- und JAK2-Molekülen mit JAK1- und JAK2-hemmender Wirkung hat zudem therapeutische Vorteile bei der Behandlung folgender Erkrankungen gezeigt:
      • rheumatoider Arthritis
      • Psoriasis
      • Juckreiz
    • Hemmung von JAK3: Mehrere selektive JAK3-Inhibitoren wurden hinsichtlich ihrer Wirksamkeit bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis untersucht
    • TYK2-selektive Inhibitoren könnten ebenfalls bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen von Nutzen sein

JAK/STAT-Signalweg bei der Pathogenese myeloproliferativer Neoplasien (MPNs)

Eine zentrale Rolle der JAK/STAT-Signalübertragung bei der Pathogenese der myeloproliferativen Neoplasien (MPNs) wurde durch die Identifizierung der somatisch erworbenen JAK2V617F-Mutation bei mehr als 95 % der Patienten mit Polyzythämie vera (PV) und bei über 50 % der Patienten mit essenzieller Thrombozytose und primärer Myelofibrose entdeckt (2,3,4)

• Die JAK2-V617F-Mutation ist eine erworbene, somatische Mutation, die bei der Mehrheit der Patienten mit myeloproliferativen Krebserkrankungen vorliegt
• Die JAK2-V617F-Mutation kann auch bei Personen ohne offensichtliche Anzeichen einer myeloproliferativen Erkrankung vorherrschen
• Die durch JAK2-, CALR- und MPL-Mutationen aktivierte JAK2-Signalübertragung ist zu einem Schwerpunkt bei der Entwicklung zielgerichteter Therapien für Patienten mit MPN geworden (3)
• JAK2-Inhibitoren stellen mittlerweile einen klinischen Behandlungsstandard für bestimmte Formen der MPN dar und bieten MPN-Patienten wichtige Vorteile

Literaturhinweise:

1. Nielsen C, Birgens HS, Nordestgaard BG, Kjaer L, Bojesen SE. Die somatische JAK2-V617F-Mutation, Mortalität und Krebsrisiko in der Allgemeinbevölkerung. Haematologica. März 2011;96(3):450-3.
2. Bader MS, Meyer SC. JAK2 bei myeloproliferativen Neoplasien: Nach wie vor eine zentrale Rolle. Pharmaceuticals (Basel). 28. Januar 2022;15(2):160. doi: 10.3390/ph15020160. PMID: 35215273; PMCID: PMC8874480.
3. Schieber M, Crispino JD, Stein B. Myelofibrose im Jahr 2019: Über die JAK2-Hemmung hinaus. Blood Cancer J. 11. September 2019;9(9):74. doi: 10.1038/s41408-019-0236-2. PMID: 31511492; PMCID: PMC6739355.
4. Shawky AM, Almalki FA, Abdalla AN, Abdelazeem AH, Gouda AM. Ein umfassender Überblick über weltweit zugelassene JAK-Inhibitoren. Pharmaceutics. 6. Mai 2022;14(5):1001.