Janus-Kinasen (JAKs)

Janus-Kinasen (JAKs) bilden eine Familie intrazellulärer Nicht-Rezeptor-Tyrosin-Kinasen

• ist eine Familie von zytoplasmatischen Nicht-Rezeptor-Tyrosin-Kinasen, die vier Mitglieder umfasst, nämlich JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2
  • sind mit ihren entsprechenden Zelloberflächenrezeptoren verbunden und leiten Signale von Zytokinen sowie einigen Hormonen wie Wachstumshormon und Prolaktin weiter
  • JAKs leiten Zytokin-Signale über den JAK-STAT-Signalweg weiter, der die Transkription verschiedener Gene reguliert, die an Entzündungs-, Immun- und Krebserkrankungen beteiligt sind (1)
    • JAK1 scheint eine Rolle zu spielen bei Erkrankungen wie:
      • juckende Dermatitis
      • allergische Rhinitis
      • Asthma
      • entzündliche Darmerkrankungen
    • Die Hemmung von JAK1- und JAK2-Molekülen mit hemmender Wirkung auf JAK1 und JAK2 hat auch therapeutische Vorteile bei der Behandlung von:
      • rheumatoider Arthritis
      • Schuppenflechte
      • Juckreiz
    • Hemmung von JAK3 mehrere selektive JAK3-Inhibitoren wurden auf ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis untersucht
    • Selektive TYK2-Inhibitoren können auch bei der Behandlung von Autoimmunkrankheiten nützlich sein.

JAK/STAT-Signalübertragung in der Pathogenese der myeloproliferativen Neoplasmen (MPNs)

Die zentrale Rolle der JAK/STAT-Signalübertragung bei der Pathogenese myeloproliferativer Neoplasmen (MPN) wurde durch die Identifizierung der somatisch erworbenen JAK2V617F-Mutation bei mehr als 95 % der Patienten mit Polycythemia vera (PV) und bei über 50 % der Patienten mit essenzieller Thrombozytose und primärer Myelofibrose entdeckt (2,3,4)

• Die JAK2 V617F-Mutation ist eine erworbene, somatische Mutation, die bei der Mehrheit der Patienten mit myeloproliferativem Krebs auftritt
• die JAK2-V617F-Mutation kann auch bei Personen ohne offensichtliche Anzeichen von myeloproliferativem Krebs vorkommen
• Die Aktivierung der JAK2-Signalübertragung durch JAK2-, CALR- und MPL-Mutationen ist zu einem Schwerpunkt bei der Entwicklung gezielter Therapien für Patienten mit MPN geworden (3).
• JAK2-Inhibitoren gehören heute zum Standard der klinischen Behandlung bestimmter MPN-Formen und bieten MPN-Patienten wichtige Vorteile

Referenz:

• Nielsen C, Birgens HS, Nordestgaard BG, Kjaer L, Bojesen SE. Die somatische Mutation JAK2 V617F, Sterblichkeit und Krebsrisiko in der Allgemeinbevölkerung. Haematologica. 2011 Mar;96(3):450-3
• Bader MS, Meyer SC. JAK2 in Myeloproliferative Neoplasms: Still a Protagonist. Pharmaceuticals (Basel). 2022 Jan 28;15(2):160. doi: 10.3390/ph15020160. PMID: 35215273; PMCID: PMC8874480.
• Schieber M, Crispino JD, Stein B. Myelofibrosis in 2019: moving beyond JAK2 inhibition. Blood Cancer J. 2019 Sep 11;9(9):74. doi: 10.1038/s41408-019-0236-2. PMID: 31511492; PMCID: PMC6739355.
• Shawky AM, Almalki FA, Abdalla AN, Abdelazeem AH, Gouda AM. Ein umfassender Überblick über weltweit zugelassene JAK-Inhibitoren. Pharmaceutics. 2022 May 6;14(5):1001