Tollwut wird durch eine Reihe verschiedener Stämme neurotroper Viren verursacht, von denen die meisten zur Gattung der Lyssaviren, Familie der Rhabdoviridae, gehören.
Das Virion ist kugelförmig und enthält ein einzelsträngiges, nicht segmentiertes RNA-Genom mit negativem Sinn, das für 5 Strukturproteine kodiert.
Es wird angenommen, dass die Anfälligkeit für eine Infektion mit einer Reihe von Faktoren zusammenhängt - dem infizierenden Stamm des Tollwutvirus, dem genetischen Hintergrund des Wirts, der Konzentration von nikotinischen Acetylcholinrezeptoren im Skelettmuskel, der Größe des Inokulums, dem Grad der Innervation der Bissstelle und ihrer Nähe zum zentralen Nervensystem.
Das Virus vermehrt sich in der Regel in Skelettmuskelzellen in der Nähe der Inokulationsstelle, bevor es über nicht myelinisierte sensorische und motorische Endigungen in das Nervensystem gelangt. Die Ausbreitung erfolgt durch retrograden axonoplasmatischen Fluss (8 bis 20 mm pro Tag), bis es das Rückenmark erreicht. An diesem Punkt treten die ersten spezifischen Symptome der Krankheit auf - Parästhesien und Schmerzen an der Wundstelle. Die Enzephalitis tritt auf, wenn sich das Virus im zentralen Nervensystem ausbreitet. Die Ausbreitung erfolgt dann entlang der peripheren Nerven zu anderen Körperteilen, z. B. zu den Speicheldrüsen, wo es zu Speichelabsonderungen kommt.
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