CLEAR Outcomes-Studie - Bempedosäure und kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit Statinintoleranz
Bempedoesäure ist der erste niedermolekulare Inhibitor der ATP-Citrat-Lyase, einer Komponente des Cholesterin-Biosynthesewegs, die dem Beta-Hydroxy-Beta-Methylglutaryl-Coenzym A vorgeschaltet ist.
- Bempedoesäure ist ein Prodrug, das durch die sehr langkettige Acyl-CoA-Synthetase-1 aktiviert wird, ein Enzym, das im Skelettmuskel nicht vorhanden ist
- Daher wirkt Bempedoesäure auf demselben Weg wie Statine - das Fehlen des aktivierenden Enzyms in der Skelettmuskulatur kann jedoch die mit Statinen verbundenen muskulären Nebenwirkungen verhindern (1)
- In klinischen Studien der Phasen 2 und 3 senkte Bempedoesäure die atherogenen Lipoproteine und die Werte des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins (hsCRP) signifikant und war mit einem geringen Risiko für unerwünschte Ereignisse verbunden, die typischerweise mit Statinen in Verbindung gebracht werden, wie muskelbezogene Symptome und neu auftretender Diabetes mellitus.
Bempedoesäure - CLEAR-Outcomes-Studie (kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit Statinintoleranz)
- Studiendesign
- randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie
- Die eingeschlossenen Patienten müssen alle folgenden Merkmale aufweisen:
- (i) etablierte atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung oder hohes Risiko, eine atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung zu entwickeln,
- (ii) dokumentierte Unverträglichkeit von Statinen und
- (iii) ein LDL-C-Wert >= 2,6 mmol/l unter maximal verträglicher lipidsenkender Therapie
- die nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung mit 180 mg täglicher Bempedosäure oder einem entsprechenden Placebo vor dem Hintergrund einer leitliniengerechten medizinischen Therapie zugeteilt wurden
- Primärer Endpunkt war eine 4-Komponenten-MACE, definiert als nicht tödlicher Herzinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall, koronare Revaskularisation oder Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankung
- Die Studie sollte fortgesetzt werden, bis bei 1620 Patienten ein primärer Endpunkt auftritt, wobei mindestens 810 schwerwiegende ischämische Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall) sowie eine Mindestbehandlungsdauer von 36 Monaten und eine voraussichtliche mediane Behandlungsdauer von 42 Monaten erreicht werden sollten (2)
- Studienergebnisse (3)
- insgesamt 13.970 Patienten wurden randomisiert
- 6992 wurden der Bempedosäuregruppe und 6978 der Placebogruppe zugewiesen
- die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 40,6 Monate
- der durchschnittliche LDL-Cholesterinspiegel betrug zu Beginn der Studie in beiden Gruppen 3,5 mmol/l, und nach 6 Monaten war die Senkung des Spiegels mit Bempedoinsäure um 0,75 mmol/l größer als mit Placebo
- nach 6 Monaten verringerte Bempedoesäure den LDL-c-Wert um 21,7 % und den hsCRP-Wert (High Sensitivity CRP) um 22,2 %.
- Im Vergleich dazu wurde in der Placebogruppe nach 6 Monaten eine Senkung des LDL-c-Wertes um 0,6 % und ein Anstieg des hsCRP-Wertes um 2,2 % beobachtet.
- Die Inzidenz eines primären Endpunkts war unter Bempedosäure signifikant niedriger als unter Placebo (819 Patienten [11,7 %] vs. 927 [13,3 %]; (absolute Risikoreduktion von 1,6 %) Die für die Behandlung erforderliche Anzahl (NNT) betrug 63
- Hazard Ratio, 0,87; 95% Konfidenzintervall [CI], 0,79 bis 0,96; P=0,004)
- die ersten 3 sekundären Endpunkte wurden ebenfalls durch Bempedosäure reduziert:
- eine 15%ige Verringerung der 3-Komponenten-MACE (HR 0,85, 95%CI 0,76-0,96, P=0,006, ARR 1,3%),
- eine 23%ige Verringerung der tödlichen oder nicht tödlichen MI (HR 0,77, 95%CI 0,66-0,91, P=0,002, ARR 1,1%) und eine
- 19% weniger koronare Revaskularisationen (HR 0,81, 95%CI 0,72-0,92, P=0,001, ARR 1,4%).
- Bempedosäure hatte keine signifikanten Auswirkungen auf tödliche oder nicht tödliche Schlaganfälle, Tod durch kardiovaskuläre Ursachen und Tod aus jeglicher Ursache
- Inzidenz von Gicht (3,1% vs. 2,1%) Number needed to harm (NNH) = 100, Cholelithiasis (2,2% vs. 1,2%) NNH =100, Nierenfunktionsstörungen (11,5% vs. 8.6%) (NNH = 34), erhöhte Leberenzymwerte (4,5% vs. 3,0%) (NNH=66) und Hyperurikämie (10,9% vs. 5,6%) (NNH=19) waren in der Bempedosäure-Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe
- Schlussfolgerung:
- Die CLEAR-Outcomes-Studie zeigte, dass Bempedosäure bei Patienten mit Statin-Intoleranz in der Primär- und Sekundärprävention das Risiko für den primären zusammengesetzten Endpunkt (nicht tödlicher Herzinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall, koronare Revaskularisation oder Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankung) senkte.
In einer Subanalyse von Bempedosäure zur Primärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Patienten, die Statine nicht vertragen (3):
- Es wurden 4206 Teilnehmer mit hohem kardiovaskulärem Risiko, aber ohne vorheriges kardiovaskuläres Ereignis eingeschlossen. In dieser Untergruppe war die Behandlung mit 180 mg täglicher Bempedosäure mit einer signifikanten Verringerung schwerer kardiovaskulärer Ereignisse verbunden (Hazard Ratio, 0,70).
- Das Durchschnittsalter der Teilnehmer betrug 68 Jahre, 59 % waren weiblich, und 66 % hatten Diabetes
- Eine Nachbeobachtungszeit von durchschnittlich 39,9 Monaten war mit einer signifikanten Risikoreduktion für den primären Endpunkt verbunden (111 Ereignisse [5,3 %] gegenüber 161 Ereignissen [7,6 %]; bereinigte Hazard Ratio [HR], 0,70 [95 % CI, 0,55-0,89] NNT=43; P=.002)
Referenz: