Eisenmangel und Herzinsuffizienz

Eisenmangel (ID) hat bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (HF) nachteilige klinische und prognostische Folgen (1,2)

• Über die Pathophysiologie und Ätiologie des Eisenmangels bei HF ist nur wenig bekannt, aber als Mechanismen werden eine unzureichende Eisenzufuhr mit der Nahrung, Wechselwirkungen mit Medikamenten, (okkulte) gastrointestinale Blutverluste aufgrund von Thrombozytenaggregationshemmern und Antikoagulanzien sowie ein durch Hepcidin verursachter Eiseneinschluss aufgrund einer chronischen Entzündung geringen Grades vermutet
• ID scheint bei weiblichen HF-Patienten häufiger aufzutreten als bei männlichen, aber die Faktoren, die für diesen Geschlechtsunterschied verantwortlich sind, sind unbekannt (1,2)
• Im Gegensatz zur traditionellen Auffassung sind die schädlichen Folgen der ID beim HF-Syndrom unabhängig von der Anämie und anderen wichtigen Einflussfaktoren (z. B. Alter, Schwere der Erkrankung, Nierenfunktion) (3)

Die Auswirkungen von ID bei Herzinsuffizienz wurden in der BIOSTAT-CHF-Studie untersucht (1):

• Patienten, die wegen HF stationär behandelt wurden oder sich mit einer Verschlechterung der HF ambulant vorstellten, waren teilnahmeberechtigt, wenn sie eine LVEF <= 40% oder BNP > 400 ng/L oder NT-proBNP >2000 ng/L aufwiesen
• Die teilnahmeberechtigten Patienten mussten eine suboptimale, evidenzbasierte HF-Behandlung erhalten. Die Ärzte wurden ermutigt, ACEi, ARB und/oder Betablocker in den 3 Monaten nach Aufnahme in die Studie zu erhöhen. Bei 2357 der BIOSTAT-CHF-Patienten war Serum zur Analyse des Eisenstatus verfügbar. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 21 Monate. ID wurde definiert als Transferrinsättigung (TSAT) <20%, wobei TSAT wie folgt berechnet wurde: [72,17 * Eisen (mg/dL)]/Transferrin (mg/dL).

Studienergebnisse und Schlussfolgerungen (1):

• In einer großen Kohorte von Patienten mit sich verschlimmernder HF wurden das weibliche Geschlecht, eine niedrigere geschätzte Proteinzufuhr, eine höhere Herzfrequenz, das Vorhandensein von peripheren Ödemen und Orthopnoe, eine Nierenerkrankung in der Vorgeschichte, ein niedrigeres Hämoglobin, ein höheres CRP, ein niedrigeres Serumalbumin und die Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern als unabhängige Determinanten der ID identifiziert, und zwar in ähnlicher Weise für beide Geschlechter.
• die Daten deuten darauf hin, dass die Ätiologie von ID bei sich verschlimmernder HF multifaktoriell ist und möglicherweise eine Kombination aus verminderter Eisenaufnahme, gestörter Eisenspeicherung und Eisenverlust beinhaltet
• die nachteiligen prognostischen Folgen von ID sind unabhängig von diesen Prädiktoren
• Bei Patienten mit ID wurde ein Biomarkerprofil gefunden, bei dem proinflammatorische Marker erhöht zu sein scheinen.

Günstige Auswirkungen einer langfristigen intravenösen Eisentherapie mit Eisen(III)-Carboxymaltose bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz und Eisenmangel:

• CONFIRM-HF (3) war eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, an der 304 ambulante symptomatische HF-Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion <=45%, erhöhten natriuretischen Peptiden und Eisenmangel (Ferritin <100 ng/mL oder 100-300 ng/mL bei Transferrinsättigung <20%) teilnahmen.
  • Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 auf eine Behandlung mit i.v.-Eisen in Form von Eisen(III)-Carboxymaltose (FCM) randomisiert, n= 152) oder Placebo (Kochsalzlösung, n = 152) über 52 Wochen randomisiert. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Distanz beim 6-Minuten-Gehtest (6MWT) vom Ausgangswert bis zur Woche 24
  • Die Behandlung mit FCM verlängerte die 6MWT-Distanz in Woche 24 signifikant (Unterschied FCM vs. Placebo: 33 ± 11 m, P = 0.002). Der Behandlungseffekt von FCM war in allen Untergruppen konsistent und hielt bis Woche 52 an (Unterschied FCM vs. Placebo: 36 +/- 11 m, P < 0.001)
  • Die Studienautoren kamen zu dem Schluss, dass die Behandlung von symptomatischen HF-Patienten mit Eisenmangel mit FCM über einen Zeitraum von einem Jahr zu einer nachhaltigen Verbesserung der Funktionsfähigkeit, der Symptome und der Lebensqualität führte und möglicherweise mit einer Risikoreduzierung für Krankenhausaufenthalte wegen einer Verschlechterung der HF einherging.
• AFFIRM-AHF (4) war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die Patienten einschloss, die zwischen dem 21. März 2017 und dem 30. Juli 2019 mit akuter HF, LVEF <50 % und Eisenmangel hospitalisiert wurden
  • Der primäre Endpunkt war ein Kompositum aus der Gesamtzahl der HF-Krankenhausaufenthalte und dem kardiovaskulären Tod bis zu 52 Wochen nach der Randomisierung. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Gesamtheit der CV-Hospitalisierungen und CV-Todesfälle, die Gesamtheit der HF-Hospitalisierungen, die CV-Todesfälle, die Gesamtheit der CV-Hospitalisierungen, die Zeit bis zur ersten HF-Hospitalisierung oder zum CV-Tod und die verlorenen Tage aufgrund von HF-Hospitalisierung oder CV-Tod. Die Nachbeobachtungszeit betrug 52 Wochen.
  • Das primäre Ereignis wurde 293 Mal bei 558 Patienten beobachtet, die mit FCM behandelt wurden, verglichen mit 372 Ereignissen bei 550 Patienten, die Placebo erhielten (RR 0,79, 95% CI: 0,62-1,01, P=0,059). Die Wirkung von FCM war in allen vordefinierten Untergruppen konsistent und unabhängig von Alter, Anämie und NT-proBNP-Werten
  • Die Autoren der Studie kamen zu dem Schluss, dass Patienten mit Eisenmangel, die wegen akuter HF ins Krankenhaus eingeliefert wurden und mit intravenöser FCM behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die ein Placebo erhielten, seltener wegen HF ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Die FCM-Behandlung hatte keinen Einfluss auf den CV-Tod
    
    
• IRONMAN-Studie (5)
  • nach 2,7 Jahren Nachbeobachtungszeit ergab die RCT, dass die Verabreichung von IV-Eisen(III)-Derisomaltose nicht mit einem geringeren Risiko von Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz und kardiovaskulärem Tod im Vergleich zur üblichen Behandlung verbunden war (n=1869, 22,4 vs. 27,5 Ereignisse/100 Patientenjahre; RR 0,82; 95% CI 0,66 bis 1,02; p=0,070)

Patienten mit CKD haben ein hohes Risiko für die Entwicklung von (6)

• Die PIVOTAL-Studie (7) zeigte, dass die Behandlung mit hochdosiertem intravenösem Eisen, das proaktiv verabreicht wurde, im Vergleich zu niedrig dosiertem intravenösem Eisen, das reaktiv verabreicht wurde, das Auftreten von ersten und wiederkehrenden HF-Ereignissen bei Erwachsenen, die eine Hämodialyse erhalten, verringerte.

Eine hypothesengenerierende Analyse legt nahe, dass eine Anämie oder ein TSAT < 20 % mit Ferritin > 100 µg/L Patienten mit Herzinsuffizienz identifizieren könnte, die einen größeren Nutzen aus intravenösem Eisen ziehen (7).

Referenz:

1. Van der Wal M et al. Iron deficiency in worsening heart failure is associated with reduced estimated protein intake, fluid retention, inflammation, and antiplatelet use. Eur Heart J 2019 ehz680, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz680
2. Van Veldhuisen DJ, Anker SD, Ponikowski P, Macdougall IC. Anämie und Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Mechanismen und therapeutische Ansätze. Nature Rev Cardiol. 2011;8:485-493
3. Poninkowski P et al.Benefizielle Effekte einer langfristigen intravenösen Eisentherapie mit Eisen(III)-Carboxymaltose bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz und Eisenmangel.Eur Heart J. 2015 Mar 14; 36(11): 657-668
4. Ponikowski P, Kirwan BA, Anker SD, et al. Ferric carboxymaltose for iron deficiency at discharge after acute heart failure: a multicentre, double-blind, randomised, controlled trial Lancet 2020;396:1895-1904. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32339-4. Epub 2020 Nov
5. Kalra PR et al. Intravenous ferric derisomaltose in patients with heart failure and iron deficiency in the UK (IRONMAN): an investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint trial. Lancet 5. November 2022 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02083-9
6. Rangaswami J, McCullough PA. Herzinsuffizienz bei Nierenerkrankung im Endstadium: Pathophysiologie, Diagnose und therapeutische Strategien. Semin Nephrol 2018;38:600-17
7. Jhund PS, Petrie MC, Robertson M et al. Heart Failure Hospitalization in Adults Receiving Hemodialysis and the Effect of Intravenous Iron Therapy JACC Heart Fail. 2021 Jul;9(7):518-527. doi: 10.1016/j.jchf.2021.04.005.
8. Cleland JGF et al. the IRONMAN Study Group, Intravenous iron for heart failure, iron deficiency definitions, and clinical response: the IRONMAN trial, European Heart Journal, 2024; ehae086, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae086