HDL- und umgekehrter Cholesterintransport

• Die schützende Rolle von HDL gegen Atherosklerose ist vermutlich zum Teil auf den Prozess des umgekehrten Cholesterintransports zurückzuführen, bei dem überschüssiges freies Cholesterin (FC) aus Zellen in peripheren Geweben, wie z. B. Makrophagen in der Arterienwand, entfernt und zur Ausscheidung mit der Galle in die Leber zurückgeführt wird.
• Durch Hydrolyse der intrazellulären Cholesterinester (CE) wird FC erzeugt. Mehrere Schlüsselmoleküle spielen beim umgekehrten Cholesterintransport eine Rolle, darunter das ATP-bindende Kassettenprotein A1 (ABCA1), die Lecithin:Cholesterin-Acyltransferase (LCAT) und der Scavenger-Rezeptor Klasse B, Typ I (SR-BI). Es gibt Hinweise aus Tiermodellen, dass eine beeinträchtigte ABCA1-Aktivität zu einer beschleunigten und frühen Atherogenese führt (1). Die Förderung des reversen Cholesterintransports könnte theoretisch dazu beitragen, die Atherosklerose zu verringern.

Abbildung 1: HDL und reverser Cholesterintransport (aus www.lipidsonline.org)

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• Regulierung des Cholesterin-Effluxes im Makrophagen
  • Der zelluläre Transporter ABCA1 ist ein wichtiges Protein, das überschüssiges freies Cholesterin (FC) aus der Zelle zu einem Akzeptor, dem lipidarmen Apo A-I, transportiert.
  • Die Transkription des ABCA1-Gens wird durch das Kernrezeptor-Heterodimer Leber-X-Rezeptor/Retinoid-X-Rezeptor (LXR/RXR) reguliert. Zelluläre Oxysterole scheinen einer der endogenen Liganden für LXR zu sein und fördern die Transkription von ABCA1. Oxysterole werden aus freiem Cholesterin gebildet. Die Transkription des LXR wird auch durch den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor alpha (PPAR-alpha) und PPAR-gamma beeinflusst.

Abbildung 2: Regulation des Cholesterin-Effluxes im Makrophagen (aus www.lipidsonline.org)

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Pharmakologische Beeinflussung des Cholesterin-Effluxes

• Es besteht großes Interesse an der pharmakologischen Beeinflussung des Cholesterin-Effluxes in Makrophagen. Sowohl Fibrate, die PPAR-alpha-Agonisten sind, als auch Thiazolidindione (TZD) oder Glitazone, die PPAR-gamma-Agonisten sind, stehen bereits zur Verfügung und können das HDL erhöhen und die Atherosklerose zum Teil über diesen Mechanismus reduzieren. Es werden auch neue Wirkstoffe entwickelt, die auf die PPARs abzielen. Es werden auch Wirkstoffe entwickelt, die auf LXR oder RXR abzielen, als mögliche Strategien zur Hochregulierung von ABCA1 und zur Förderung des Cholesterin-Effluxes.

Referenz:

1. J Lipid Res 2001 Nov;42(11):1717-26
2. Atherosclerosis 2002 Jul;163(1):1-8