SLCO1B1-Gen und Statin-Myopathie (Intoleranz)

Genetische Variation bei SLCO1B1 wurde beschrieben:

• die beiden häufigsten funktionellen Varianten in SLCO1B1 sind rs4149056 und rs2306283
  • das C-Allel an rs4149056 (als *5-Variante bezeichnet) verursacht eine V174A-Substitution im hepatischen Transporterprotein OATP1B1 und ist ein Risikofaktor für Statin-induzierte Nebenwirkungen und vorzeitiges Absetzen des Medikaments (1,2,3)
    • die *5-Variante beeinträchtigt die Lokalisierung des hepatischen Arzneimitteltransporters an der Plasmamembran, was zu einer erhöhten systemischen Konzentration von Statinen führt
    • die Wirkung der *5-Variante auf die Statin-Clearance scheint statinspezifisch zu sein, wobei Simvastatin und Atorvastatin am stärksten betroffen sind, gefolgt von Fluvastatin, Pravastatin und Rosuvastatin
    • Das von *5 ausgehende Myopathierisiko spiegelt diese pharmakokinetischen Daten wider, wobei die größten Auswirkungen auf Simvastatin und Atorvastatin und die geringsten auf Pravastatin und Rosuvastatin zu verzeichnen sind
    • Durch die Beeinträchtigung des Statin-Transports in den Hepatozyten wird die *5-Variante in Studien zur kurzfristigen Statin-Exposition (=1 Jahr) mit einer leichten Verringerung der LDL-c-Senkung (1-3 %) in Verbindung gebracht.
    • Träger des SLCO1B1*5-Allels (Val174Ala, rs4149056) haben ein 2-faches relatives Risiko für leichte Statin-induzierte Nebenwirkungen, von denen die meisten normale CK-Werte aufwiesen. Diese Ergebnisse könnten für die klinische Praxis von Bedeutung sein, da die überwiegende Mehrheit der Patienten, die Statine nicht vertragen, leichte Symptome ohne CK-Erhöhungen aufweisen (2).
      
      
  • Im Gegensatz zur *5-Variante, die die OATP1B1-Funktion reduziert, ist das G-Allel bei rs2306283 (als *1B-Variante bezeichnet) eine N130D-Substitution, die die Funktion von OATP1B1 erhöhen kann
    • Infolgedessen verringert das G-Allel die systemischen Statinkonzentrationen sowie das Risiko für Statin-bedingte Nebenwirkungen, führt aber nicht zu Unterschieden bei der LDL-c-Senkung.
      
      
• in einer großen Gemeinschaftsstichprobe von Patienten, die üblicherweise Statine verordnet bekommen, die SLCO1B1*5-Variante mit verminderter Funktion bei Frauen wesentlich größere Auswirkungen auf die Cholesterinkontrolle und die Behandlungsdauer als bei Männern (4)

Referenz:

• Link E, Parish S, et al. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy - a genomewide study. N Engl J Med. 2008;359(8):789-799.
• Voora D, Shah SH, Spasojevic I, et al. Die genetische Variante SLCO1B1*5 ist mit Statin-induzierten Nebenwirkungen verbunden. J Am Coll Cardiol. 2009;54(17):1609-1616.
• Donnelly LA, Doney AS, Tavendale R, et al. Gemeinsame nichtsynonyme Substitutionen in SLCO1B1 prädisponieren für Statinintoleranz bei routinemäßig behandelten Personen mit Typ-2-Diabetes: eine go-DARTS-Studie. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(2):210-216.
• Turkmen D et al. Wirksamkeit der Statinbehandlung und die SLCO1B1 *5 reduzierte Funktion Genotyp: Long-term outcomes in women and men. BJCP Januar 2022; https://doi.org/10.1111/bcp.15245