Alagille-Syndrom (AGS)

Alagille-Syndrom (AGS) (1,2,3)

• AGS
  • autosomal-dominante Erkrankung, erstmals 1969 von Alagille et al. beschrieben
  • Prävalenz von 1 zu 70.000 bis 100.000 Neugeborenen mit variabler Ausprägung und ohne geschlechtsspezifische Präferenz
  • AGS ist durch eine intrahepatische Gallengangspauzität mit Cholestase gekennzeichnet und wird auch als Paucität der interlobulären Gänge (PBID), intrahepatische Gallengangatresie, intrahepatische Gallenganghypoplasie und arterio-hepatische Dysplasie bezeichnet
  • Zu den Kriterien gehören eine histologisch nachgewiesene Gallengangspauzität bei der Leberbiopsie in Verbindung mit 3 von 5 wesentlichen klinischen Merkmalen:
• chronische Cholestase
• angeborene Herzerkrankung
• Skelettfehlbildung
• okulares posteriores Embryotoxon
• charakteristisches Gesicht
  • Der mit AGS assoziierte Gendefekt ist auf das menschliche Jag1-Gen auf dem kurzen Arm von Chromosom 20 (20p12) lokalisiert
• Klinische Merkmale
  • Das charakteristische AGS-Gesichtsbild ist in den ersten Lebensmonaten möglicherweise noch nicht erkennbar
    • AGS-Gesichtsausdruck – breite Stirn, tiefliegende Augen, leichter Hypertelorismus, gerade Nase, kleines, spitzes Kinn
    • Eine charakteristische kardiovaskuläre Anomalie ist eine mäßige ventrikuläre Hypertrophie mit Hypoplasie oder Stenose der Lungenarterie – auch eine Fallot-Tetralogie kann auftreten
    • Es kann zu Gedeihstörungen kommen
    • Eine Cholestase tritt typischerweise in den ersten zwei Lebensjahren auf und kann so schwerwiegend sein, dass sie zu hellem Stuhl, dunklem Urin und Malabsorption führt
    • Das in den klinischen Kriterien erwähnte posteriore Embryotoxon ist der häufigste ophthalmologische Befund
      • eine abnorme Hervortretung der Schwalbe-Linien in der Vorderkammer
    • Skelettfehlbildung
      • Eine klassische Skelettfehlbildung ist ein „Schmetterlingsflügel“-Wirbel
        • bedingt durch eine fehlgeschlagene Fusion des vorderen Bogens
    • Weitere mögliche geringfügige klinische Merkmale des AGS sind Nierenerkrankungen, Endokrinopathien, Lernstörungen, Gefäßanomalien, eine hohe Stimmlage sowie dermatologische Manifestationen
      • Hautbefunde können eine wichtige Hilfe bei der klinischen Verdachtsdiagnose von AGS sein
        • Dazu gehören Xanthome – die häufigste Lokalisation ist die Streckseite der Finger
          • Xanthome stehen im Zusammenhang mit anhaltender und schwerer Cholestase
            • Sie treten ab dem 4. Lebensjahr zunehmend auf und nehmen nach dem 10. Lebensjahr ab, parallel zu sinkenden Cholesterinwerten infolge einer nachlassenden Cholestase
          • Überzählige Beugefalten an den Fingern, die bei einigen Patienten beobachtet werden können
            • Sie befinden sich fast immer an den Mittelgliedern und können an einzelnen oder mehreren Fingern auftreten
          • Es wurde auch über Kehlkopf-Xanthome berichtet – die Ätiologie dieser Xanthome lässt sich vermutlich mit der Ursache der Haut-Xanthome gleichsetzen, nämlich Hypercholesterinämie
            • möglicherweise gibt es auch eine genetische Veranlagung, die die Lokalisation der Xanthome bestimmt
          • Zu den selteneren dermatologischen Befunden zählen Lymphödeme der Extremitäten und ein palmarisches Erythem
          • Aufgrund des starken Juckreizes können Exkoriationen und Lichenifikationen beobachtet werden
• Untersuchungen
  • Hinweise auf eine Cholestase – erhöhte Werte für konjugiertes (direktes) Bilirubin, alkalische Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase und Aspartat-Aminotransferase
  • Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie
  • Zur Bestätigung der Diagnose kann eine Leberbiopsie durchgeführt werden
• Behandlung
  • hängt vom Schweregrad ab
    • kann Ernährungsunterstützung, eine fettarme Diät, Antihistaminika, Ursodeoxycholsäure sowie eine Herzoperation umfassen
    • In schweren Fällen kann eine Lebertransplantation angezeigt sein
    • Eine erfolgreiche Behandlung der AGS-assoziierten Xanthome kann bereits nach wenigen Wochen der Gabe von Ursodeoxycholsäure eintreten
• Prognose
  • hängt vom Schweregrad ab
  • Ohne Lebertransplantation besteht eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit für ein langfristiges Überleben
  • Die Ergebnisse der GALA-Studie zeigten eine Überlebensrate der eigenen Leber von 54 % nach 10 Jahren und 40 % nach 18 Jahren, wobei ein Gesamtbilirubinwert von weniger als 5 mg/dl nach 6 bis 12 Monaten mit verbesserten Langzeitergebnissen assoziiert war (4)

Literaturhinweis

1. Alagille D et al. Hepatische duktuläre Hypoplasie in Verbindung mit charakteristischen Gesichtsmerkmalen, Wirbelmissbildungen, verzögerter körperlicher, geistiger und sexueller Entwicklung sowie Herzgeräuschen. J Pediatr 1975;86: 63–71.
2. Kohut TJ, Gilbert MA, Loomes KM. Alagille-Syndrom: Ein fokussierter Überblick über klinische Merkmale, Genetik und Behandlung. Semin Liver Dis. Nov. 2021;41(4):525–537.
3. Turnpenny PD, Ellard S. Alagille-Syndrom: Pathogenese, Diagnose und Behandlung. Eur J Hum Genet. März 2012;20(3):251–7
4. Vandriel SM et al. Global ALagille Alliance (GALA) Study Group. Natürlicher Verlauf von Lebererkrankungen in einer großen internationalen Kohorte von Kindern mit Alagille-Syndrom: Ergebnisse der GALA-Studie. Hepatology. 01. Februar 2023;77(2):512–529.