Alagille-Syndrom (AGS)

Alagille-Syndrom (AGS)

• AGS
  • autosomal dominante Störung, erstmals 1969 von Alagille et al. beschrieben
  • Prävalenz von 1 von 70.000 bis 100.000 Neugeborenen mit variabler Ausprägung und ohne Geschlechtspräferenz
  • AGS ist durch eine Paucity der intrahepatischen Gallengänge mit Cholestase gekennzeichnet und wird auch als Paucity of Interlobular Ducts (PBID), intrahepatische Gallenatresie, intrahepatische Gallenhypoplasie und arteriohepatische Dysplasie bezeichnet
• Die Kriterien umfassen eine histologische Gallengangspärlichkeit bei der Leberbiopsie in Verbindung mit 3 der 5 wichtigsten klinischen Merkmale (1):
  • (1) chronische Cholestase
  • (2) angeborene Herzerkrankung
  • (3) Skelettfehlbildungen
  • (4) okuläres posteriores Embryotoxon
  • (5) charakteristische Gesichtszüge
  • Gendefekt, der mit AGS assoziiert ist, lokalisiert im menschlichen Jag1-Gen auf dem kurzen Arm von Chromosom 20 (20p12) (2)
• Klinische Merkmale
  • das charakteristische AGS-Gesicht ist in den ersten Lebensmonaten möglicherweise noch nicht erkennbar
    • AGS-Gesicht - breite Stirn, tief liegende Augen, leichter Hypertelorismus, gerade Nase, kleines spitzes Kinn
    • charakteristische kardiovaskuläre Anomalie: mäßige ventrikuläre Hypertrophie mit Hypoplasie oder Stenose der Pulmonalarterie - es kann auch eine Fallot-Tetralogie auftreten
    • Gedeihstörung kann auftreten
    • Cholestase tritt typischerweise in den ersten 2 Lebensjahren auf und kann so schwerwiegend sein, dass es zu blassem Stuhl, dunklem Urin und Malabsorption kommt
    • das in den klinischen Kriterien erwähnte posteriore Embryotoxon ist der häufigste ophthalomogologische Befund
      • eine abnorme Ausprägung der Schwalbe'schen Linien in der vorderen Augenkammer
    • skelettale Fehlbildung
      • Die klassische skelettale Fehlbildung ist ein "Schmetterlingsflügel"-Wirbel
        • aufgrund einer fehlgeschlagenen Fusion des vorderen Bogens
    • Zu den weiteren möglichen klinischen Merkmalen des AGS gehören Nierenerkrankungen, Endokrinopathien, Lernschwierigkeiten, Gefäßanomalien, eine hohe Stimme und dermatologische Manifestationen.
      • Hautbefunde können ein wichtiges Hilfsmittel beim klinischen Verdacht auf AGS sein
        • Dazu gehören Xanthome - am häufigsten an der Streckfläche der Finger zu finden
          • Xanthome sind mit einer lang anhaltenden und schweren Cholestase verbunden
            • treten progressiv ab dem Alter von 4 Jahren auf und nehmen nach dem Alter von 10 Jahren ab, zusammen mit einem verringerten Cholesterinspiegel aufgrund einer verminderten Cholestase
          • supernumeräre digitale Beugefalten, die bei einigen Patienten beobachtet werden können
            • fast immer an den mittleren Fingergliedern und können an einem oder mehreren Fingern auftreten
          • Es wurde auch über Kehlkopf-Xanthome berichtet - die Ätiologie dieser Xanthome ist vermutlich ähnlich wie die Ursache der kutanen Xanthome, nämlich Hypercholesterinämie (3)
            • Möglicherweise besteht auch eine genetische Veranlagung, die die Lage der Xanthome bestimmt.
          • Zu den weniger häufigen dermatologischen Befunden gehören Lymphödeme an den Extremitäten und Palmarerythem
          • Es können Exkoriationen und Lichenifikation beobachtet werden, die auf starken Juckreiz zurückzuführen sind.
• Untersuchen
  • Verdacht auf Cholestase - erhöhte Werte von konjugiertem (direktem) Bilirubin, alkalischer Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase und Aspartat-Aminotransferase
  • Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie
  • Zur Bestätigung der Diagnose kann eine Leberbiopsie durchgeführt werden.
• Behandlung
  • hängt vom Schweregrad ab
    • kann Nahrungsergänzung, fettarme Diät, Antihistaminika, Ursodesoxycholsäure, Herzchirurgie umfassen
    • In schweren Fällen kann eine Lebertransplantation angezeigt sein.
    • eine erfolgreiche Behandlung von AGS-assoziierten Xanthomen kann nach einigen Wochen Ursodesoxycholsäure erfolgen
• Prognose
  • hängt vom Schweregrad der Erkrankung ab
  • In einem Bericht über 92 Fälle von AGS lag die vorhergesagte Wahrscheinlichkeit, das Alter von 20 Jahren zu erreichen, bei allen Patienten bei 75 % (4).
  • ohne Lebertransplantation besteht eine Wahrscheinlichkeit von 50 % für ein langfristiges Überleben
  • Die neonatale cholestatische Gelbsucht ist mit einem schlechteren Überleben bei Patienten ohne Transplantation verbunden.

Referenz:

• (1) Alagille D et al. Hepatische duktuläre Hypoplasie in Verbindung mit charakteristischem Gesichtsausdruck, vertebralen Fehlbildungen, verzögerter körperlicher, geistiger und sexueller Entwicklung und Herzgeräusch.J Pediatr 1975;86: 63-71.
• (2) Oda T et al. Identifizierung und Klonierung des menschlichen Homologs (JAG1) des Jagged1-Gens der Ratte aus der kritischen Region des Alagille-Syndroms bei 20p12, Genomics 1997;43: 376-379.
• (3) Tomeh C, Sulman CG. Laryngeale Xanthome beim Alagille-Syndrom: Ein neuer physikalischer Befund? Internationale Zeitschrift für pädiatrische Hals-Nasen-Ohrenheilkunde Extra 2007; 2 (2): 88-91
• (4) Hoffenberg EJ et al. Outcome of syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille-Syndrom) with onset of cholestasis in infancy. J Pediatr 1995;27:20-224