PARADIGM - HF Sacubutril versus Enalapril bei Herzinsuffizienz

PARADIGM-HF - Angiotensin-Neprilysin-Hemmung gegenüber Enalapril bei Herzinsuffizienz

• verglich den Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Hemmer LCZ696 mit Enalapril bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion. In früheren Studien hatte Enalapril das Überleben dieser Patienten verbessert.
  
  
• Methodik:
  • In einer Doppelblindstudie wurden 8442 Patienten mit Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV und einer Ejektionsfraktion von 40 % oder weniger nach dem Zufallsprinzip entweder LCZ696 (in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich) oder Enalapril (in einer Dosis von 10 mg zweimal täglich) zusätzlich zu der empfohlenen Therapie zugewiesen.
    • Das primäre Ergebnis war ein zusammengesetztes Ergebnis aus Tod durch kardiovaskuläre Ursachen oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz, aber die Studie war so angelegt, dass sie einen Unterschied in den Raten des Todes durch kardiovaskuläre Ursachen feststellen sollte.
  • Einschluss:
    • Alter >=18 Jahre, Symptome der NYHA-Klassen II, III oder IV beim Screening, Ejektionsfraktion <= 40% (geändert auf <=35% am 15. Dezember 2010), Plasma-B-Typ natriuretisches Peptid (BNP) >= 150pg/mL (oder N-terminales pro-BNP [NT] proBNP] >=600pg/mL) beim Screening oder Krankenhausaufenthalt wegen HF im vergangenen Jahr und BNP >= 100pg/mL (oder NT proBNP >=.400pg/mL)
    • eine Behandlung mit einer stabilen Dosis eines ACEI oder ARB (äquivalent zu Enalapril >= 10 mg/Tag) und eines Betablockers (sofern nicht CI oder nicht vertragen) für >= 4 Wochen vor dem Screening war zulässig. Die Verwendung eines Aldosteron-Antagonisten >= 4 Wochen vor dem Screening wurde empfohlen.
      
      
• Ergebnisse:
  • Die Studie wurde gemäß den vorgegebenen Regeln nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten vorzeitig abgebrochen, da die Grenze für einen überwältigenden Nutzen von LCZ696 überschritten worden war.
    • zum Zeitpunkt des Studienabschlusses war das primäre Ergebnis bei 914 Patienten (21,8 %) in der LCZ696-Gruppe und bei 1117 Patienten (26,5 %) in der Enalapril-Gruppe eingetreten (Hazard Ratio in der LCZ696-Gruppe 0,80; 95 % Konfidenzintervall [CI] 0,73 bis 0,87; P<0,001)
    • insgesamt 711 Patienten (17,0 %), die LCZ696 erhielten, und 835 Patienten (19,8 %), die Enalapril erhielten, starben (Hazard Ratio für Tod aus jeglicher Ursache, 0,84; 95 % CI, 0,76 bis 0,93; P<0,001); von diesen Patienten starben 558 (13,3 %) bzw. 693 (16,5 %) an kardiovaskulären Ursachen (Hazard Ratio, 0,80; 95 % CI, 0,71 bis 0,89; P<0,001)
    • Im Vergleich zu Enalapril verringerte LCZ696 auch das Risiko einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz um 21 % (P<0,001) und reduzierte die Symptome und körperlichen Einschränkungen der Herzinsuffizienz (P=0,001)
    • In der LCZ696-Gruppe war der Anteil der Patienten mit Hypotonie und nicht schwerwiegendem Angioödem höher, der Anteil der Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Hyperkaliämie und Husten jedoch niedriger als in der Enalapril-Gruppe.
      
      
• Schlussfolgerung:
  • In der PARADIGM-HF-Studie hatten klinisch stabile Patienten mit Herzinsuffizienz (HF) unter konventioneller HF-Therapie, die mit LCZ696 behandelt wurden
    • ein geringeres Risiko eines kardiovaskulären Todes und einer 1. Hospitalisierung wegen einer Verschlechterung der HF (ARR 4,7 %, NNT=21/2,25 Jahre),
    • aber - mehr symptomatische Hypotonie (ARI 4,8%, NNH=21; SBP<90mmHg ARI 1,3%, NNH=77) und nicht schwerwiegende Angioödeme (n=19 vs 10, NS)

Referenz:

• McMurray J, et al. Angiotensin-Neprilysin-Hemmung versus Enalapril bei Herzinsuffizienz. N Engl J Med 2014;371(11):993-1004