Die akute hepatische Porphyrie (AHP) ist eine seltene vererbte Stoffwechselstörung, die durch einen Mangel an Enzymen verursacht wird, die zur Bildung von Häm
- Sie ist gekennzeichnet durch hohe Konzentrationen von Porphyrin-Vorläufersubstanzen, einschließlich Delta-Aminolävulinsäure und Porphobilinogen, in der Leber und anderen Geweben
- hohe Konzentrationen dieser Stoffe schädigen die Nervenzellen und können akute Anfälle von körperlichen Schmerzen hervorrufen
- akute Anfälle sind vor der Pubertät sehr selten und beginnen in der Regel zwischen 15 und 35 Jahren
- treten häufiger bei Frauen auf, die während oder nach einer Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für einen akuten Anfall haben können.
- Akute Attacken werden häufig durch Faktoren wie Drogen, Alkohol, Hormone und Infektionen ausgelöst.
- AHP ist lebensbedrohlich, da sie bei akuten Anfällen zu Krampfanfällen und Lähmungen führen kann
- kann aufgrund von chronischen Schmerzen, Müdigkeit, Übelkeit und Erbrechen langfristig schwächend sein. AHP ist progressiv, d. h. Häufigkeit und Schweregrad der Anfälle nehmen mit der Zeit zu.
- Der Zustand variiert von Person zu Person
- Es gibt 4 Arten von AHP (1,2):
- Akute intermittierende Porphyrie
- Die akute intermittierende Porphyrie ist die häufigste Form der AHP im Vereinigten Königreich und weist die höchste Symptombelastung auf (3)
- hereditäre Koproporphyrie,
- variegate Porphyrie
- Aminolävulinat-Dehydratase-Porphyrie - die seltenste Form, die Aminolävulinsäure-Dehydratase-Porphyrie (ADP), von der bisher nur sechs eindeutige Fälle gemeldet wurden (1)
Prävalenz der symptomatischen AHP
- schätzungsweise 1 von 100.000 Menschen in Europa, was etwa 560 Menschen in England entspricht
- Die meisten Menschen erholen sich nach einem oder wenigen Anfällen, aber bei etwa 10 % der Betroffenen kann es zu wiederholten Anfällen kommen.
- Menschen mit wiederkehrenden schweren Anfällen haben oft chronische Symptome und erholen sich möglicherweise nicht vollständig von einem Anfall
- Nach Angaben des National Acute Porphyria Service sind im Vereinigten Königreich 27 Personen wegen wiederkehrender schwerer Anfälle in Behandlung.
Behandlung der AHP:
- Die Behandlungsmöglichkeiten für AHP zielen darauf ab, Anfälle zu verhindern oder die Symptome zu lindern
- Dazu gehören Schmerztherapie, das Absetzen von Medikamenten, die die Symptome ausgelöst haben könnten, Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analoga für hormonell bedingte Attacken bei Frauen und orale oder intravenöse Glukose für akute Attacken
- Häm-Arginat ist für die Behandlung akuter Anfälle von AHP indiziert
- wird auch außerhalb seiner Zulassung zur Vorbeugung von Anfällen eingesetzt
- Eine Lebertransplantation kann für manche Menschen mit wiederkehrenden schweren Anfällen eine Option sein, wenn andere Behandlungsmöglichkeiten nicht gegriffen haben
- Givosiran wird als Option zur Behandlung der akuten hepatischen Porphyrie (AHP) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren empfohlen, wenn:
- sie klinisch bestätigte schwere wiederkehrende Attacken haben (4 oder mehr Attacken innerhalb von 12 Monaten)
- ist eine kleine interferierende Ribonukleinsäure, die die Produktion der Delta-Aminolävulinsäure-Synthase 1 in der Leber unterdrückt. Dadurch wird der Gehalt an toxischen Porphyrinvorläufern reduziert.
Anmerkungen:
- Die akkumulierten Vorstufen werden im Urin, in den Fäkalien oder in beiden ausgeschieden - je nach ihrer Löslichkeit -, und die Messung ihrer Konzentration ist die Grundlage der biochemischen Diagnose und Typisierung der Porphyrie.
- Häm
- ist das Endprodukt des Stoffwechselweges
- ist unerlässlich für die Synthese von Hämoproteinen wie Hämoglobin, Myoglobin, mikrosomalen Cytochromen, Katalase und anderen
- die alle eine wichtige Rolle beim Sauerstofftransport und/oder bei Oxidations-Reduktionsreaktionen spielen
- der größte Teil der Häm-Synthese beim Menschen (80 %) findet in den erythropoetischen Zellen statt, während etwa 15 % in den Parenchymzellen der Leber produziert werden
- der wichtigste Ort der Kontrolle ist der erste Schritt der Synthese, die ALA-Bildung
- katalysiert durch das Enzym ALA-Synthase (ALAS), das zwei Subtypen hat
- ALAS1, das ubiquitäre Enzym, das auf Chromosom 3 kodiert wird,
- ALAS2, erythroid-spezifisch, kodiert auf Chromosom X
- im erythropoetischen Gewebe wird die Regulierung der Häm-Synthese durch die erythroide Differenzierung und Erythropoietin sowie die Eisenverfügbarkeit beeinflusst
- in der Leber unterliegt ALAS1 einer negativen Rückkopplungsregelung durch den intrazellulären Häm-Pool
- die Spiegel von delta-Aminolävulinat sind bei allen Patienten mit Porphyrie erhöht, weil die Rückkopplungshemmung der d-ALA-Synthase durch Häm wegfällt
- Häm verhindert normalerweise die Translation der d-ALA-Synthase durch Aktivierung eines Proteins, das an die 5'-untranslatierte Region der mRNA bindet
- bei akuten Porphyrien ist die Aktivität der Porphobilinogen-Desaminase entweder normal oder niedrig, was zu einer Anhäufung von Porphobilinogen (PBG) führt. Die Kombination von hohem d-ALA und PBG führt zu den Bauchschmerzen und neuropsychiatrischen Merkmalen
- Bei nicht-akuten Porphyrien ist die Aktivität der PBG-Desaminase erhöht, so dass sich kein PBG anreichert. Es gibt spezifische Defekte im anschließenden Metabolismus von Proto-Porphyrinen. Die Anhäufung von Protoporphyrinen verursacht die Lichtempfindlichkeit.
Referenz: