Givinostat zur Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD)

Duchenne-Muskeldystrophie (DMD)

• ist eine X-chromosomale Myopathie, die durch eine signifikante Mutation im Dystrophin-Gen gekennzeichnet ist, was zum Fehlen eines funktionellen Dystrophin-Proteins führt
• Das Fehlen von funktionellem Dystrophin führt zu Entzündungen und einem fortschreitenden, irreversiblen Prozess, bei dem die betroffenen Muskeln nach und nach durch Fett- und Bindegewebe ersetzt werden

Wirkmechanismus von Givinostat (1)

• in Dystrophin-defizienten Muskeln sind die Histon-Deacetylasen (HDACs) hyperaktiviert, was zu einer Chromatin-Kondensation führt, die die Expression von Genen unterdrückt, die an der Muskelreparatur und -regeneration beteiligt sind
  • Durch die Hemmung von HDACs der Klassen I und II entspannt Givinostat das Chromatin und ermöglicht so die Transkription wichtiger myogener Faktoren wie MyoD und Myogenin, die die Muskeldifferenzierung und -reparatur steuern.
  • Givinostat hat auch entzündungshemmende und antifibrotische Wirkungen, indem es die NF-κB-Signalisierung unterdrückt und dadurch die Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen wie TNF-α, IL-6 und IL-1β reduziert
  • Durch die Wiederherstellung der Aktivität der myogenen regulatorischen Faktoren (MRFs) steigert Givinostat die Aktivierung und Differenzierung der Satellitenzellen, fördert die Bildung von funktionellen Muskelfasern und verzögert das Fortschreiten der DMD

• Diese kombinierten Wirkungen verbessern die Muskelkraft, die Integrität der Muskelfasern und reduzieren den oxidativen Stress, was das Potenzial des Medikaments als multizentrisches Therapeutikum für DMD unterstreicht.

NICE-Status (2):

• Givinostat kann als Option zur Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie bei Personen ab 6 Jahren eingesetzt werden, die zu Beginn der Behandlung gehfähig sind (d.h. in der Lage sind, zu gehen oder zu stehen, mit oder ohne Unterstützung).

Der NICE-Ausschuss stellt fest:

"...Klinische Studien zeigen, dass Givinostat den Verlust der Fähigkeit, Treppen zu steigen, im Vergleich zu Kortikosteroiden allein verlangsamt. Es gibt jedoch noch keine Beweise dafür, ob Givinostat dazu beiträgt, Atemprobleme zu verzögern, da die Studie noch nicht abgeschlossen ist... Wenn man den Schweregrad der Erkrankung und ihre Auswirkungen auf die Lebensqualität und -dauer berücksichtigt, liegen die Kostenwirksamkeitsschätzungen innerhalb der Spanne, die das NICE als akzeptablen Einsatz von NHS-Ressourcen betrachtet. Givinostat kann also eingesetzt werden..."

Referenz:

1. Anjum AF, Anjum MB, Rehman RU. Entfesselung des Potentials von Givinostat: Eine neuartige Therapie für Duchenne-Muskeldystrophie. Curr Ther Res Clin Exp. 2025 Mar 25;102:100787.
2. NICE (Mai 2026). Givinostat zur Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie bei Personen ab 6 Jahren.