Mitochondriales trifunktionales Protein (MTP) und Mangel an langkettiger 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD)

Das mitochondriale trifunktionale Protein (MTP) und der Mangel an langkettiger 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD) sind langkettige Fettsäure-Oxidationsstörungen mit besonders hoher Morbidität und Mortalität

• Defizite des mitochondrialen trifunktionalen Proteins (MTP) (OMIM# 609015)
  • autosomal rezessiv vererbte Störungen der Oxidation langkettiger Fettsäuren
  • geschätzte Häufigkeit von 1:140.000 (1,2,3,4)
    
    
    • MTP ist ein oktamerenartiger Multienzymkomplex
      • bestehend aus 4 Alpha- und 4 Beta-Untereinheiten, die durch das HADHA- bzw. HADHB-Gen kodiert werden
        • beherbergt drei Enzymaktivitäten:
          • Langkettige Enoyl-CoA-Hydratase, langkettige 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD) und langkettige 3-Ketoacyl-CoA-Thiolase (LCKAT), die die letzten drei Schritte der Oxidation langkettiger Fettsäuren katalysieren
            
            
    • Ein allgemeiner MTP-Mangel ist durch verminderte Aktivitäten aller drei MTP-Enzyme gekennzeichnet.
      
      
      • Der häufigste Defekt des MTP-Komplexes ist der isolierte LCHAD-Mangel (LCHADD) (OMIM# 609016)
        • LCHAD ist für den dritten Schritt bei der Oxidation von langkettigen Fettsäuren (LCFA) verantwortlich. Ein Mangel an LCHAD wurde 1989 beschrieben (2)
          • definiert durch eine verringerte LCHAD-Aktivität bei gleichzeitigem Erhalt der beiden anderen MTP-Enzymaktivitäten
            
            
    • sowohl MTP-Mangel als auch isolierte LCHADD führen zu einer Anhäufung toxischer Beta-Oxidationszwischenprodukte, die sowohl akute Symptome als auch langfristige Komplikationen verursachen
      
      
      • klinische Symptome treten vor allem in Krankheits- oder Fastenperioden auf und betreffen Organe, die langkettiges Fett als primäre Energiequelle bevorzugen, wie Herz und Skelettmuskel
        • biochemisch gekennzeichnet durch die Anhäufung von langkettigen 3-hydroxylierten Fettsäuren (LCHFA) in Körperflüssigkeiten und Geweben sowie durch Episoden von Milchsäureanämie und hypoketotischer Hypoglykämie, insbesondere in Zeiten intensiven Katabolismus, wie z. B. bei längerem Fasten und Infektionen
          • Kinder mit einer Störung des Abbaus langkettiger Fettsäuren, bei denen das Risiko einer hypoketotischen Hypoglykämie und einer unzureichenden Energieproduktion sowie einer Anhäufung toxischer Fettsäurezwischenprodukte besteht.
            • Enzephalopathie, hypoketotische Hypoglykämie, Laktatazidose und Leberfunktionsstörungen sind die am häufigsten auftretenden klinischen Erscheinungen.
          • Zu den langfristigen Komplikationen gehören:
            • wiederkehrende Episoden einer Stoffwechselstörung
            • rezidivierende Rhabdomyolyse-Episoden
            • Kardiomyopathie, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme
            • periphere Neuropathie
            • Retinopathie
          • Die klinischen Manifestationen des LCHAD-Mangels sind schwerwiegender als die Störungen der Beta-Oxidation von mittel- und kurzkettigen Fettsäuren (4), was auf eine hohe Toxizität für die sich ansammelnden LCHFA schließen lässt.
            
            
• MTP- und LCHAD-Mangel sind mit einer besonders hohen Morbidität und Mortalität verbunden, wenn sie unbehandelt bleiben.
  
  
• Die Therapie zielt darauf ab, katabole Episoden zu verhindern, die zu einer endogenen Oxidation langkettiger Fettsäuren führen, und die Aufnahme exogener langkettiger Fettsäuren einzuschränken.
  • Zu den weiteren Behandlungsoptionen, die derzeit geprüft werden, gehört die anaplerotische Therapie mit Heptanoat
  • Bei rechtzeitiger Behandlung kann der Ausgang des MTP/LCHAD-Mangels günstig sein, was die Aufnahme des MTP- und LCHAD-Mangels in das Neugeborenenscreening veranlasst hat (5)

Referenz:

• Wanders RJ el al. Humaner trifunktionaler Proteinmangel: eine neue Störung der mitochondrialen Fettsäure-Beta-Oxidation. Biochem Biophys Res Commun. 1992;188:1139-45.
• Wanders RJ et al. Plötzlicher Kindstod und langkettige 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase. Lancet. 1989;2:52-3.
• Ushikubo S et al. Molekulare Charakterisierung des mitochondrialen trifunktionalen Proteinmangels: Die Bildung des Enzymkomplexes ist wichtig für die Stabilisierung sowohl der alpha- als auch der beta-Untereinheiten. Am J Hum Genet. 1996;58: 979-88.
• Jones PM, Bennett MJ. Das neue Gesicht des Neugeborenenscreenings: Diagnose von angeborenen Stoffwechselstörungen durch Tandem-Massenspektrometrie. Clin Chim Acta. 2002;324:121-8
• Ventura FV et al. Lactic acidosis in long-chain fatty acid beta-oxidation disorders J. Inherit. Metab. Dis 1998; 21:645-654
• Kang E et al. Clinical and genetic characteristics of patients with fatty acid oxidation disorders identified by newborn screening.BMC Pediatr. 2018 Mar 8;18(1):103