Fenfluramin beim Dravet-Syndrom

Das Dravet-Syndrom (DS) ist eine seltene epileptiforme Störung, die typischerweise im ersten Lebensjahr eines sich normal entwickelnden Säuglings auftritt

• ist gekennzeichnet durch mehrere lang anhaltende Anfälle, die häufig auf die gängigen Antiepileptika (AED) nicht ansprechen

Fenfluramin (3-Trifulormethyl-N-ethylamphetamin)

• ist ein Amphetaminderivat, das in erster Linie den Serotonin-Neurotransmitterspiegel beeinflusst
• wurde ursprünglich in den 1960er Jahren als Appetitzügler verschrieben und als Mittel zur Gewichtsabnahme vermarktet
• ist ein Amphetaminderivat, bei dem seit den 1980er Jahren eine antiepileptische Wirkung festgestellt wurde (2)
  • Es wird angenommen, dass der Mechanismus, mit dem Fenfluramin Krampfanfälle behandelt, in der Regulierung der Serotonin-Signalübertragung besteht.
  • Wirbellose Tiermodelle mit SCN1A-Mutationen zeigen Aktivität an 5-HT1D- und 5-HT2C-Rezeptoren
• wurde aufgrund seiner Verbindung mit Herzklappenerkrankungen vom Markt genommen (1)
  • das Medikament wurde in den 1990er Jahren als Appetitzügler populär, wurde jedoch aufgrund von kardiovaskulären Komplikationen bei hohen Dosen vom Markt genommen (2)
• in Bezug auf die Anwendung beim Dravet-Syndrom (1):
  • Der Erfolg der randomisierten Kontrollstudien deutet darauf hin, dass die Zugabe von Fenfluramin zu den derzeitigen AED-Schemata zu einer besseren Kontrolle der Anfälle bei Patienten mit Dravet-Syndrom führen könnte
  • Die Nebenwirkungen von Fenfluramin erwiesen sich als beherrschbar, und die Besorgnis über Valvopathien war bei niedrig dosiertem Fenfluramin nicht reproduzierbar.
  • Gewichtsverlust war eine leichte Nebenwirkung, die gut toleriert werden sollte, wenn ein Patient eine Anfallsreduktion erfährt (2)

NICE-Staat:

• Fenfluramin wird als Zusatz zu anderen Antiseptika zur Behandlung von Anfällen im Zusammenhang mit dem Dravet-Syndrom bei Patienten ab 2 Jahren nur empfohlen, wenn:
  • die Anfälle nach dem Versuch mit 2 oder mehr Antiepileptika nicht kontrolliert werden konnten
  • die Häufigkeit von Krampfanfällen alle 6 Monate überprüft wird und Fenfluramin abgesetzt wird, wenn sie nicht um mindestens 30 % gegenüber den 6 Monaten vor Beginn der Behandlung zurückgegangen ist
  • das Unternehmen stellt Fenfluramin gemäß der kommerziellen Vereinbarung zur Verfügung
• Der NICE-Ausschuss stellt fest:
  • "Die Behandlung des Dravet-Syndroms beginnt häufig mit einem einzigen Antiepileptikum wie Natriumvalproat. Wenn die Anfälle nicht gut kontrolliert werden, können weitere Behandlungen hinzugefügt werden. In der Praxis besteht die Standardbehandlung häufig aus einer Kombination von 3 Antiepileptika. Kliniker können zusätzliche Therapien anbieten, z. B. Cannabidiol mit Clobazam oder Fenfluramin..."

Referenz:

• Simon K, Sheckley H, Anderson CL, Liu Z, Carney PR. Eine Überprüfung von Fenfluramin für die Behandlung von Patienten mit Dravet-Syndrom. Curr Res Pharmacol Drug Discov. 2021 Dec 16;3:100078.
• Pierce JG, Mithal DS. Fenfluramine: New Treatment for Seizures in Dravet Syndrome. Pediatr Neurol Briefs. 2020 Mar 12;34:8.
• NICE (Juli 2022). Fenfluramin zur Behandlung von Anfällen im Zusammenhang mit dem Dravet-Syndrom