Aromatase-Hemmer

Die Hemmung der Aromatase verhindert die Synthese von Östrogenen.

Aminoglutethimid wurde in der Vergangenheit zur Durchführung einer medizinischen Adrenalektomie verwendet, um die Synthese von Östrogenen in der Nebenniere bei Patientinnen nach einer Oophorektomie zu verhindern. Die klinisch relevante Aktivität von Aminoglutethimid war die Aromatasehemmung. In jüngerer Zeit wurden spezifische Aromataseinhibitoren entwickelt, die eine Glukokortikoid-Substitution überflüssig machen.

Es gibt zwei Klassen von Aromatasehemmern:

• nicht-steroidale:
  • Anastozol
  • Letrozol
  • sind starke Aromatasehemmer, die bei fortgeschrittenem Brustkrebs eingesetzt werden können
• steroidal:
  • Formestan
  • Exemestan
  • kann bei fortgeschrittenem Brustkrebs eingesetzt werden

Zusammenfassung der Punkte (1,2,3):

• wirkt im Gegensatz zu Tamoxifen über eine Hemmung der Östrogensynthese
• führt zu einer Verbesserung des krankheits- und metastasenfreien Überlebens besser als Tamoxifen
• führt zu einer Verringerung des Rezidivrisikos, wenn es als erweiterte adjuvante Therapie nach fünf Jahren Tamoxifen eingesetzt wird
• führt zu einer Verringerung des Risikos eines kontralateralen Brustkrebses um weitere 40-50%, wenn es anstelle von oder nach Tamoxifen verabreicht wird
• ist möglicherweise wirksamer als Tamoxifen bei Tumoren, die den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) aufweisen

So lautete die Schlussfolgerung eines Berichts des Drug and Therapeutics Bulletin über Aromatasehemmer (4):

• postmenopausale Frauen mit primär operablem Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs
  • Es gibt Hinweise darauf, dass Anastrozol bei postmenopausalen Frauen mit primär operablem Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs das krankheitsfreie Überleben geringfügig wirksamer verlängert und weniger wahrscheinlich unerwünschte Wirkungen wie Gebärmutterkrebs und Thromboembolien verursacht als Tamoxifen; allerdings ist Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Knochenbrüchen verbunden. Es ist jedoch unklar, ob Anastrozol die Gesamtüberlebenszeit verlängert und ... "im Frühstadium der Erkrankung bleibt Tamoxifen die erste Wahl für die adjuvante Behandlung...Anastrozol ist eine Alternative, wenn Tamoxifen kontraindiziert oder ungeeignet ist, weil die Frau ein Risiko für venöse Thromboembolien hat oder der Verdacht auf eine Endometriumanomalie besteht".
• Behandlung vor einer Operation bei Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs
  • Aromatasehemmer sollten nach derzeitigem Kenntnisstand nicht zur Behandlung von Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs vor einer Operation zur Verkleinerung des Tumors eingesetzt werden, um eine brusterhaltende Operation anstelle einer Tamoxifenbehandlung zu ermöglichen.
• bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs, der lokal fortgeschritten ist oder bei denen die Patientin Metastasen gebildet hat dann sind Aromatasehemmer (Anastrozol und Letrozol) eine vernünftige Alternative zur Erstlinienbehandlung mit Tamoxifen

NICE hat festgestellt (5,6):

• Die Aromatasehemmer Anastrozol, Exemestan und Letrozol werden im Rahmen ihrer zugelassenen Indikationen als Optionen für die adjuvante Behandlung von frühem Östrogenrezeptor-positivem invasivem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen empfohlen
  • Postmenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor (ER)-positivem frühem invasivem Brustkrebs, die nicht als Frauen mit geringem Risiko gelten, sollte ein Aromatasehemmer, entweder Anastrozol oder Letrozol, als erste adjuvante Therapie angeboten werden. Tamoxifen anbieten, wenn ein Aromatasehemmer nicht vertragen wird oder kontraindiziert ist
  • postmenopausalen Frauen mit ER-positivem frühem invasivem Brustkrebs, die kein niedriges Risiko haben und seit 2-3 Jahren mit Tamoxifen behandelt werden, anstelle von Tamoxifen einen Aromatasehemmer, entweder Exemestan oder Anastrozol, anbieten
  • postmenopausalen Frauen mit ER-positivem frühem invasivem Brustkrebs mit Lymphknoten, die seit 5 Jahren mit Tamoxifen behandelt werden, eine zusätzliche Behandlung mit dem Aromatasehemmer Letrozol für 2-3 Jahre anzubieten

Chemoprävention für Frauen ohne Brustkrebs in der Vorgeschichte (7)

• sollte in einer genetischen Fachklinik besprochen werden
  • Die Angehörigen der Gesundheitsberufe in einer genetischen Fachklinik sollten Frauen mit hohem oder mittlerem Brustkrebsrisiko über die absoluten Risiken und den Nutzen aller Möglichkeiten der Chemoprävention aufklären und schriftlich informieren.
  • Die Gespräche und Informationen sollten auch die Nebenwirkungen der Medikamente, das Ausmaß der Risikominderung und die Risiken und Vorteile alternativer Ansätze, wie risikomindernde Operationen und Überwachung, umfassen.
    
    
• Empfehlungen zur Chemoprävention für Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko
  
  
  • Tamoxifen sollte prämenopausalen Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko 5 Jahre lang angeboten werden, es sei denn, sie haben eine Vorgeschichte oder ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Erkrankungen oder Endometriumkrebs
    
    
  • Anastrozol sollte postmenopausalen Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko 5 Jahre lang angeboten werden, es sei denn, sie leiden an schwerer Osteoporose.
    
    
  • für postmenopausale Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko, die eine schwere Osteoporose haben oder kein Anastrozol einnehmen möchten:
    • Tamoxifen für 5 Jahre anbieten, wenn sie keine Vorgeschichte oder ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Erkrankungen oder Endometriumkrebs haben, oder
    • bei Frauen mit Gebärmutter 5 Jahre lang Raloxifen in Erwägung ziehen, wenn keine thromboembolische Erkrankung in der Vorgeschichte vorliegt oder ein erhöhtes Risiko besteht und sie Tamoxifen nicht einnehmen möchten
      
      
  • Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko, die sich einer beidseitigen risikomindernden Mastektomie unterzogen haben, sollte keine Chemoprävention angeboten werden.
    
    
• Empfehlungen zur Chemoprävention für Frauen mit mittlerem Brustkrebsrisiko (7)
  
  
  • Tamoxifen sollte für prämenopausale Frauen mit moderatem Brustkrebsrisiko für 5 Jahre in Betracht gezogen werden, es sei denn, sie haben eine Vorgeschichte oder ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Erkrankungen oder Endometriumkrebs
    
    
  • Anastrozol sollte für 5 Jahre bei postmenopausalen Frauen mit mäßigem Brustkrebsrisiko in Betracht gezogen werden, es sei denn, sie leiden an schwerer Osteoporose.
    
    
  • für postmenopausale Frauen mit mäßigem Brustkrebsrisiko, die eine schwere Osteoporose haben oder kein Anastrozol einnehmen möchten:
    
    
    • Tamoxifen für 5 Jahre in Betracht ziehen, wenn keine thromboembolischen Erkrankungen oder ein erhöhtes Risiko für Endometriumkrebs vorliegen, oder
      
      
    • bei Frauen mit Gebärmutter 5 Jahre lang Raloxifen in Betracht zu ziehen, wenn keine thromboembolische Erkrankung in der Vorgeschichte vorliegt oder ein erhöhtes Risiko dafür besteht und sie kein Tamoxifen einnehmen möchten
• die Chemoprävention bei Frauen ohne Brustkrebsanamnese nicht länger als 5 Jahre fortzusetzen
  
  
• Frauen darüber informieren, dass sie Tamoxifen mindestens absetzen sollten
  • 2 Monate vor dem Versuch, schwanger zu werden
  • 6 Wochen vor einer elektiven Operation

Brustkrebs-Risikokategorie

*Zu dieser Gruppe gehören bekannte BRCA1-, BRCA2- und TP53-Mutationen sowie seltene Erkrankungen, die mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko verbunden sind, wie das Peutz-Jegher-Syndrom (STK11), Cowden (PTEN) und familiärer diffuser Magenkrebs (E-Cadherin)

Anastrozol ist für die Behandlung von Brustkrebs bei Frauen nach den Wechseljahren zugelassen und wurde in einigen Fällen auch zur Vorbeugung eingesetzt. Jetzt wurde es offiziell für die Vorbeugung bei postmenopausalen Frauen mit mäßigem oder hohem Erkrankungsrisiko zugelassen. In Studien hat sich gezeigt, dass Anastrozol die Häufigkeit von Brustkrebs in dieser Bevölkerungsgruppe um fast 50 % verringert (9).

Anmerkungen:

• Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung (Juni 2013) war Tamoxifen im Vereinigten Königreich für diese Indikation noch nicht zugelassen. Der Verordner sollte die einschlägigen fachlichen Leitlinien befolgen und die volle Verantwortung für die Entscheidung übernehmen. Es sollte eine informierte Zustimmung eingeholt und dokumentiert werden. Weitere Informationen finden Sie in den "Good practice in prescribing and managing medicines and devices" des General Medical Council.
• Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung (Juni 2013) hatte Raloxifen keine britische Marktzulassung für diese Indikation. Der Verordner sollte die einschlägigen fachlichen Leitlinien befolgen und die volle Verantwortung für seine Entscheidung übernehmen. Es sollte eine informierte Zustimmung eingeholt und dokumentiert werden. Weitere Informationen finden Sie in den "Good practice in prescribing and managing medicines and devices" des General Medical Council.
• NHS England schätzt, dass etwa 3,7 % der weiblichen Bevölkerung in England im Alter von 30-60 Jahren für eine vorbeugende Therapie gegen Brustkrebs in Frage kommen (8)
• Aromatasehemmer und Osteoporose
  • Da Aromatasehemmer die zirkulierenden Östrogenspiegel senken, ist eine Abnahme der Knochenmineraldichte zu erwarten. Daher wurde in die Zusammenfassungen der Produktmerkmale aller drei Aromatasehemmer ein Warnhinweis aufgenommen, dass Frauen mit Osteoporose oder Osteoporoserisiko zu Beginn der Behandlung und bei Anastrozol in regelmäßigen Abständen ihre Knochenmineraldichte mittels Knochendichtemessung formell bestimmen lassen sollten. Gegebenenfalls sollte eine Behandlung oder Prophylaxe der Osteoporose eingeleitet werden, und Patienten, die mit einem Aromatasehemmer behandelt werden, sollten sorgfältig überwacht werden (5)

Referenz:

1. BMJ. 2006 Jan 28;332(7535):223-4.
2. BMJ 2006;332:34-37
3. BMJ 2006;332:101-103
4. Bulletin für Arzneimittel und Therapeutika 2003; 41 (8) :57-59.
5. NICE (November 2006).Hormonelle Therapien für die adjuvante Behandlung von frühem Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs
6. NICE (Februar 2009): Früher und lokal fortgeschrittener Brustkrebs - Diagnose und BehandlungThurlimann B et al. Ein Vergleich von Letrozol und Tamoxifen bei postmenopausalen Frauen mit frühem Brustkrebs. NEJM 2005;33:2747-57
7. NICE (März 2017). Familiärer Brustkrebs: Klassifizierung, Versorgung und Umgang mit Brustkrebs und damit verbundenen Risiken bei Menschen mit einer familiären Brustkrebsvorgeschichte.
8. NHS. Pathway Transformation Fund 2020/21 Guidance for Tamoxifen Rapid Uptake Pathway (Zugriff am 29/6/21)
9. Mahase E. Anastrozol: Repurposed drug could prevent thousands of breast cancer cases BMJ 2023; 383 :p2608 doi:10.1136/bmj.p2608