PI3K und kolorektales Karzinom
- PI3Ks gehören zu einer Familie von Plasmamembran-assoziierten Lipidkinasen, die die 3′-Hydroxylgruppe von Phosphatidylinositol und Phosphoinositid phosphorylieren können (1):
- Die PI3Ks werden aufgrund ihrer Strukturen und Funktionen in drei Klassen unterteilt, I, II und III
- PI3Ks der Klasse IA, die durch Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs), G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) und bestimmte Onkoproteine wie das kleine G-Protein Rat-Sarcoma-Virus (RAS) aktiviert werden, und PI3Ks der Klasse IB, die ausschließlich durch GPCRs reguliert werden
- PI3Ks der Klasse I sind am besten charakterisiert und im Allgemeinen an extrazelluläre Stimuli gekoppelt
- PI3Ks der Klasse 1A sind in drei Unterklassen unterteilt (α, β und δ), und die Klasse 1B wird als γ bezeichnet
- PI3Kα und PI3Kβ werden ubiquitär exprimiert, und PI3Kδ und PI3Kγ sind hauptsächlich in Leukozyten und Blutgefäßen zu finden
- PI3Ks der Klasse IA sind Berichten zufolge in Krebserkrankungen des Menschen involviert.
- Ein aberranter PI3K/Akt/mTOR-Signalweg ist ein wichtiger Mechanismus für die Resistenz gegen die Therapie von Dickdarmkrebs.
Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Aspirin das krankheitsfreie Überleben nach der Diagnose von Darmkrebs verbessern kann, insbesondere bei Patienten mit Tumoren, die somatische PIK3CA Mutationen aufweisen (2).
Eine Studie untersuchte den Einsatz von Aspirin bei Darmkrebspatienten mit vordefinierten PIK3CA Hotspot-Mutationen in Exon 9 oder 20 (Veränderungen der Gruppe A) und Patienten mit anderen somatischen Varianten von mittlerer oder hoher Bedeutung in PIK3CA, PIK3R1oder PTEN (Veränderungen der Gruppe B) (2):
- eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit Patienten mit Rektumkarzinom im Stadium I, II oder III oder Kolonkarzinom im Stadium II oder III mit somatischen Veränderungen in Genen des PI3K-Signalwegs
- Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 einer einmal täglichen Gabe von 160 mg Aspirin oder einem entsprechenden Placebo über 3 Jahre zugeteilt.
- Primärer Endpunkt war das Wiederauftreten von Darmkrebs
- bei 1103 von 2980 Patienten (37,0 %) mit vollständigen Genomdaten wurden Veränderungen in den Genen des PI3K-Signalwegs festgestellt
- von 515 Patienten mit Veränderungen der Gruppe A und 588 Patienten mit Veränderungen der Gruppe B wurden 314 bzw. 312 für die Behandlung mit Aspirin oder Placebo ausgewählt
- Die geschätzte kumulative 3-Jahres-Inzidenz eines Rezidivs betrug 7,7 % unter Aspirin und 14,1 % unter Placebo (Hazard Ratio, 0,49) bei den Patienten mit Gruppe-A-Veränderungen und 7,7 % bzw. 16,8 % (Hazard Ratio, 0,42) bei den Patienten mit Gruppe-B-Veränderungen
- Die geschätzte krankheitsfreie 3-Jahres-Überlebensrate betrug 88,5 % unter Aspirin und 81,4 % unter Placebo bei den Patienten mit Veränderungen der Gruppe A und 89,1 % bzw. 78,7 % bei den Patienten mit Veränderungen der Gruppe B.
- Die Autoren der Studie kamen zu dem Schluss, dass
- Aspirin bei Patienten mit PIK3CA-Veränderungen zu einer signifikant niedrigeren Inzidenz eines Darmkrebsrezidivs führte als Placebo. PIK3CA Hotspot-Mutationen in Exon 9 oder 20 führte und bei Patienten mit anderen somatischen Veränderungen in PI3K-Signalweggenen einen ähnlichen Nutzen zu haben schien
Referenz:
- Leiphrakpam PD, Are C. PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway as a Target for Colorectal Cancer Treatment. Int J Mol Sci. 2024 Mar 9;25(6):3178.
- Martling A et al. Niedrig dosiertes Aspirin für PI3K-veränderten lokalisierten Darmkrebs. N Engl J Med 2025;393:1051-1064