Strategien der Krebsimmuntherapie

Strategien der Krebsimmuntherapie

• Als Teil seiner normalen Funktion erkennt und zerstört das Immunsystem abnormale Zellen
  • höchstwahrscheinlich verhindert oder hemmt es das Wachstum vieler Krebsarten
    • Immunzellen werden manchmal in und um Tumore herum gefunden.
      • Diese Zellen, tumorinfiltrierende Lymphozyten oder TILs, sind ein Zeichen dafür, dass das Immunsystem auf den Tumor reagiert.
      • Tumore, die TILs enthalten, haben oft eine bessere Prognose als Tumore, die keine TILs enthalten.

Auch wenn das Immunsystem das Krebswachstum verhindern oder verlangsamen kann, haben Krebszellen Möglichkeiten, die Zerstörung durch das Immunsystem zu umgehen:

• Krebszellen können
  • genetische Veränderungen aufweisen, die sie für das Immunsystem weniger sichtbar machen
  • Proteine auf ihrer Oberfläche haben, die Immunzellen ausschalten
  • die normalen Zellen um den Tumor herum so verändern, dass sie die Reaktion des Immunsystems auf die Krebszellen beeinträchtigen

Durch die Immuntherapie wird das Immunsystem in die Lage versetzt, besser gegen den Krebs vorzugehen, d. h. die Immuntherapie stärkt das eigene Immunsystem, um den Krebs zu bekämpfen - im Gegensatz zu Chemotherapeutika, die das Immunsystem unterdrücken und gleichzeitig das Wachstum des Krebses unterdrücken.

Zur Behandlung von Krebs werden verschiedene Arten der Immuntherapie eingesetzt

• Dazu gehören die passive und die aktive Immuntherapie
  • Bei der passiven Immuntherapie werden Wirkstoffe wie monoklonale Antikörper, Lymphozyten oder Zytokine verabreicht, die die vorhandene Anti-Tumor-Reaktion verstärken.
  • Bei der aktiven Immuntherapie wird versucht, das körpereigene Immunsystem durch Impfung, unspezifische Immunmodulation oder gezielte Ansprache spezifischer Antigenrezeptoren zum Angriff auf Tumorzellen anzuregen.

Dazu gehören:

Immun-Checkpoint-Inhibitorendas sind Medikamente, die die Immun-Checkpoints blockieren. Diese Checkpoints sind ein normaler Bestandteil des Immunsystems und verhindern, dass die Immunantwort zu stark ausfällt. Durch ihre Blockierung ermöglichen diese Medikamente den Immunzellen, stärker auf Krebs zu reagieren.

• eine Klasse von Medikamenten, die darauf abzielen, die Immunreaktion gegen Krebszellen zu verstärken
• Das Immunsystem besteht aus verschiedenen Checkpoint-Signalwegen, die sich auf die Aktivierung von T-Zellen konzentrieren und eine wichtige Rolle bei der Modulation der Anti-Tumor-Immunität spielen.
• Zu den Molekülen, die bei der Regulierung der Checkpoints eine entscheidende Rolle spielen, gehören die T-Zell-Oberflächenmoleküle CTLA-4, PD-1, T-cell immunoglobulin and mucin domain containing protein 3 (Tim-3) und lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)
  • Die Expression dieser Marker durch den Tumor führt zu einer Unterempfindlichkeit oder sogar Erschöpfung des Immunsystems - Ziel ist es, diese Hemmung zu beseitigen und die zytotoxischen T-Zellen in die Lage zu versetzen, die Krebszellen anzugreifen und zu zerstören

T-Zell-Transfer-Therapie, ist eine Behandlung, die die natürliche Fähigkeit Ihrer T-Zellen zur Krebsbekämpfung stärkt.

• Der adoptive Zelltransfer (ACT) von tumorassoziierten antigenspezifischen T-Zellen ist eine Form der Immuntherapie für hämatologische Malignome und solide Krebsarten.
• Die beiden wichtigsten Quellen für T-Zellen für ACT sind der Tumor selbst und das periphere Blut des Krebspatienten
• Die T-Zell-Transfertherapie kann auch als adoptive Zelltherapie, adoptive Immuntherapie oder Immunzelltherapie bezeichnet werden.

Monoklonale Antikörper (MABs)Dabei handelt es sich um im Labor hergestellte Proteine des Immunsystems, die an bestimmte Ziele auf Krebszellen binden sollen.

• Antikörper sind modifizierte Proteine, die auf einen bestimmten Teil der deregulierten Signaltransduktionswege bei Krebs abzielen oder in immunologische Prozesse eingreifen.
• MABs erkennen spezifische Proteine auf der Oberfläche von Krebszellen und binden daran.
  • MAB-Therapien ahmen die natürlichen Antikörper nach, werden aber im Labor hergestellt
  • monoklonal bedeutet, dass es nur einen Typ gibt. Jede MAB-Therapie besteht also aus einer Vielzahl von Kopien eines Antikörpertyps.
  • nackte mAbs sind die häufigste Art von mAbs zur Behandlung von Krebs. Sie können die Immunantwort gegen Krebszellen verstärken und als Marker für die Zerstörung der Zellen durch das Immunsystem dienen.
    • Alemtuzumab ist ein Beispiel für ein nacktes mAb, das an das CD52-Antigen auf Lymphozyten, die diese angreifen, binden kann und zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) eingesetzt wird.
  • Konjugierte mAbs sind mAbs, die sich mit einem Chemotherapeutikum oder einem radioaktiven Partikel verbinden und eine dieser Substanzen direkt zu den Krebszellen bringen
    • zielt auf das CD30-Antigen auf Lymphozyten ab, verbindet sich mit einem Chemotherapeutikum und behandelt so das Hodgkin-Lymphom und das anaplastische großzellige Lymphom
  • Bispezifische mAbs bestehen aus Teilen von zwei verschiedenen mAbs, wie Blinatumomab, das sowohl an CD3 als auch an CD19 bindet und zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) eingesetzt wird.

Monoklonale Antikörper können auch als therapeutische Antikörper bezeichnet werden.

Behandlungsimpfstoffedie gegen Krebs wirken, indem sie die Reaktion des Immunsystems auf die Krebszellen verstärken. Behandlungsimpfstoffe unterscheiden sich von denen, die zur Vorbeugung von Krankheiten dienen:

• Krebsimpfstoffe sind Reaktionsmodifikatoren, die die Fähigkeit des Immunsystems zur Krebsbekämpfung stimulieren oder wiederherstellen.
  • besteht aus präventiven und therapeutischen Impfstoffen
  • Das Ziel eines präventiven Impfstoffs ist die Verhinderung der Krebsentstehung.
  • basieren auf Antigenen, die von Infektionserregern übertragen werden und vom Immunsystem leicht als fremde Eindringlinge erkannt werden können

Modulatoren des Immunsystemsdie die Immunreaktion des Körpers gegen Krebs verstärken. Einige dieser Wirkstoffe wirken auf bestimmte Teile des Immunsystems, während andere das Immunsystem auf allgemeinere Weise beeinflussen

• Zu den Arten von immunmodulierenden Wirkstoffen gehören:
  • Zytokine, Proteine, die von weißen Blutkörperchen gebildet werden
    • Rolle bei den normalen Immunreaktionen des Körpers und bei der Fähigkeit des Immunsystems, auf Krebs zu reagieren
    • Zu den Zytokinen, die manchmal zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden, gehören
      • Interferone (INFs) - z. B. INF-alfa - können die Immunreaktion auf Krebszellen verstärken, indem sie bestimmte weiße Blutkörperchen, wie natürliche Killerzellen und dendritische Zellen, aktiv werden lassen. INF-alfa kann auch das Wachstum von Krebszellen verlangsamen oder ihr Absterben fördern.
      • Interleukine (ILs) - IL-2, auch T-Zell-Wachstumsfaktor genannt, erhöht die Zahl der weißen Blutkörperchen im Körper, einschließlich der T-Killerzellen und der natürlichen Killerzellen
    • BCG bei Blasenkrebs - wenn BCG mit einem Katheter direkt in die Blase eingeführt wird, bewirkt es eine Immunreaktion gegen Krebszellen
    • immunmodulatorische Medikamente (auch biologische Reaktionsmodifikatoren genannt) stimulieren das Immunsystem
      • Dazu gehören: Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid und Imiquimod
      • Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid veranlassen die Zellen zur Freisetzung von IL-2
        • hemmen auch die Bildung neuer Blutgefäße durch den Tumor - diese drei Medikamente können auch als Angiogenesehemmer bezeichnet werden.

Referenz:

• Brooks M, Olsson-Brown A. Summary on Immunotherapy for Palliative Care Teams (Zugriff am 1.12.19)
• Haanan J et al. Management von Toxizitäten durch Immuntherapie: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology 2017; 28 (Supplement 4)
• Zhang H, Jibei C. Aktueller Stand und zukünftige Richtungen der Krebsimmuntherapie. Journal of Cancer 2018; 9(10): 1773-1781.