Checkpoint-Blockade-Therapie unter Einsatz von Programmed Death-1 (PD-1) und dessen Liganden (PD-L1/2)

Die Nutzung des Immunsystems zur Bekämpfung von Krebs ist ein vielversprechender Fortschritt in der Lungenkrebstherapie

• Die Antitumorimmunität kann durch eine Checkpoint-Blockade-Therapie verstärkt werden, die die vom Tumor auferlegten Hemmungen bzw. Bremsen des Immunsystems aufhebt
  • Eine Checkpoint-Blockade-Therapie mit Anti-PD-1- (Anti-Programmed Cell Death Protein 1) und Anti-PDL-1-Antikörpern (Anti-Programmed Death Ligand 1) führt bei etwa 25 % der Lungenkrebspatienten zu einer Tumorregression (1,2,3)
    
    
  • PD-1 wird auf der Oberfläche von aktivierten Makrophagen, T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, NK-Zellen und einigen myeloischen Zellen exprimiert, wo es durch seine Wechselwirkung mit PD-L1 und PD-L2 das Überleben, die Proliferation und die Funktion hemmt
    
  • Es gibt Hinweise darauf, dass die Tumormikroumgebung zu einer Hochregulation von PD-1 auf tumorreaktiven T-Zellen führen und zu einer Beeinträchtigung der antitumoralen Immunantworten beitragen kann (4)
    
    
    • Die Wechselwirkung von PD-1 mit seinen Liganden schwächt Immunantworten ab und schützt Tumorzellen vor dem Angriff zytotoxischer T-Zellen, was zu einer Umgehung des Immunsystems führt
    • Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind Antikörper, die auf koinhibitorische Moleküle wie PD-1/PD-L1 abzielen, um die antitumoralen Immunantworten zu verbessern
  • Immuntherapien durch Checkpoint-Blockade werden so genannt, weil sie die Blockade aufheben, die Moleküle wie das Programmierte Zelltod-Protein 1 (PD-1) oder der Programmierte Zelltod-Ligand 1 (PDL-1) an den für die T-Zell-Aktivität erforderlichen Checkpoints ausüben
    • Die Bindung von Programmed Death-1 (PD-1) an seine Liganden (PD-L1/2) überträgt in aktivierten T-Zellen ein koinhibitorisches Signal, das die Erschöpfung der T-Zellen fördert und zur Immunausweichung des Tumors führt
    • Transformierte Zellen können der Eliminierung durch das Immunsystem entgehen, indem sie die Expression von Antigenpräsentationsmolekülen und kostimulatorischen Molekülen verringern oder die Expression von koinhibitorischen Molekülen wie dem Programmierten Zelltod-Protein 1 (PD-1) erhöhen.
      
      
  • Nivolumab ist der erste beim Menschen eingesetzte Immunglobulin-G4 (IgG4)-Antikörper, der als PD-1-Immun-Checkpoint-Inhibitor die Interaktion des PD-1-Rezeptors mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 unterbricht (5)
    • Der Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab wurde 2014 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung des Melanoms und 2015 für die Behandlung des Nierenzellkarzinoms zugelassen

Lungentuberkulose und Immun-Checkpoint-Inhibitoren (6)

• Eine Untersuchung des Meldesystems für unerwünschte Ereignisse der FDA ergab 74 Fälle von Lungentuberkulose im Zusammenhang mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs)
  • Die Autoren empfehlen, Risikofaktoren für eine ICI-assoziierte Lungentuberkulose zu identifizieren, um die Sicherheit zu verbessern

Immun-Checkpoint-Inhibitoren und Kardiotoxizität (7)

• Studienergebnisse zeigten, dass bei etwa 1 % der Patienten eine durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren induzierte Kardiotoxizität auftrat, wobei die Myokarditis eine Sterblichkeitsrate von 38 % aufwies
  • Die Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren ausgelöste Myokarditis in erster Linie ein autoimmunvermittelter Prozess ist und nicht mit einem Infektionserreger in Zusammenhang steht (8)

Immun-Checkpoint-Inhibitoren und Psoriasis (9)

• Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Psoriasis im Zusammenhang mit der Anwendung von Checkpoint-Inhibitoren

Quelle:

1. Couzin-Frankel, J. Durchbruch des Jahres 2013. Krebsimmuntherapie. Science. 2013; 342: 1432–1433
2. Topalian, S.L., Hodi, F.S., Brahmer, J.R. et al. Sicherheit, Wirksamkeit und immunologische Korrelate von Anti-Antikörpern bei Krebs. N Engl J Med. 2012; 366: 2443–2454
3. Karachaliou N, Cao MG, Teixido C, Viteri S, Morales-Espinosa D, Santarpia M, Rosell R. Verständnis der Funktion und Dysfunktion des Immunsystems bei Lungenkrebs: die Rolle der Immun-Checkpoints. Cancer Biol Med. 2015;12:79–86
4. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, Wunderlich JR, Dudley ME, White DE, Rosenberg SA. Tumorantigen-spezifische CD8-T-Zellen, die in den Tumor eindringen, exprimieren hohe Mengen an PD-1 und sind funktionell beeinträchtigt. Blood. 2009;114:1537–4
5. Guo L, Zhang H, Chen B. Nivolumab als Programmed-Death-1 (PD-1)-Inhibitor für die gezielte Immuntherapie bei Tumoren. J Cancer. 10. Februar 2017;8(3):410–416.
6. Zhu J, He Z, Liang D, et al. Lungen-Tuberkulose im Zusammenhang mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren: eine Pharmakovigilanz-Studie. Thorax Erstveröffentlichung online: 11. März 2022. doi: 10.1136/thoraxjnl-2021-217575
7. Nielsen DL, Juhl CB, Nielsen OH, Chen IM, Herrmann J. Durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren induzierte Kardiotoxizität: Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse. JAMA Oncol. Online veröffentlicht am 22. August 2024.
8. Lorca R et al. Myokarditis durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren: eine metagenomische Untersuchung infektiöser Erreger, European Heart Journal, 2026;, ehag371.
9. To S, Lee C, Chen Y, et al. Psoriasis-Risiko bei der Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren. JAMA Dermatol. Online veröffentlicht am 06. November 2024.