Krebs und das Immunsystem

Krebs und das Immunsystem

• Die grundlegende Aufgabe unseres Immunsystems besteht darin, den Menschen vor fremden Krankheitserregern und auch vor Infektionen zu schützen.
  • Es gibt zwei Arten von Immunreaktionen:
    • die humorale Immunität und die zelluläre Immunität, die durch B- und T-Lymphozyten sowie deren Produkte vermittelt werden
      • Die humorale Immunität kann fremde Mikroben und Toxine durch von B-Zellen produzierte Antikörper neutralisieren und beseitigen.
      • Die zelluläre Immunität reagiert schneller, um intrazelluläre Mikroben durch die Erkennung von Antigenen, die Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) und die Aktivierung und Vermehrung von T-Zellen zu beseitigen.

Sowohl das angeborene als auch das adaptive Immunsystem spielen eine wichtige Rolle bei der Immunreaktion gegen Krebs

• Angeborene Immunzellen können Signale freisetzen, die für die Stimulierung der Reaktion von T- und B-Zellen wichtig sind.
  
  
• Das adaptive Immunsystem besteht hauptsächlich aus B-Zellen, zytotoxischen CD8+-T-Zellen und CD4+-Helfer-T-Zellen.
  
  
  • APCs bilden eine Brücke zwischen dem angeborenen und dem adaptiven Immunsystem, indem sie fremde Antigene erkennen und den naiven T-Zellen präsentieren
    • nach der Aktivierung von Toll-like-Rezeptoren auf dendritischen Zellen (DCs) werden Faktoren auf der DC-Oberfläche, die für die Antigenpräsentation wichtig sind, erhöht - Zytokine, die die adaptive Immunantwort erleichtern, werden gefördert
      
      
  • Die Antigenpräsentation stimuliert T-Zellen, entweder zu "zytotoxischen" CD8+ Zellen oder zu "Helfer"-CD4+ Zellen zu werden (1)
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• CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten (CTLs) sind von grundlegender Bedeutung für die Immunantwort bei der Krebsbekämpfung
  • Tumor-infiltrierende Lymphozyten (TILs) enthalten eine große Menge an CTLs, die in bösartige Zellen eindringen können
  • Erkennung von Tumorantigenen
    • notwendige Voraussetzung für eine wirksame antitumorale Immunreaktion
    • Präsentation durch direkte Präsentation, die Krebszellen im Lymphknoten ableiten, oder durch Kreuzpräsentation durch pAPC
      • Professionelle antigenpräsentierende Zellen (pAPCs) sind Immunzellen, die darauf spezialisiert sind, ein Antigen einer T-Zelle zu präsentieren
      • Die wichtigsten Arten von pAPCs sind dendritische Zellen (DC), Makrophagen und B-Zellen
      • Die pAPC nimmt ein Antigen auf, verarbeitet es und gibt einen Teil davon zusammen mit einem Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) der Klasse II an ihre Oberfläche zurück.
      • die T-Zelle wird aktiviert, wenn sie mit dem gebildeten Komplex interagiert
        
        
  • Das Cross Priming naiver CD8+ T-Zellen durch pAPC setzt ein Programm in Gang, das dazu führt, dass sich tumorspezifische CTLs vermehren und zu den Tumorherden wandern, wo sie schließlich Krebszellen angreifen.
    • CTLs können Tumorzellen über Perforin, Granzyme und auch Liganden der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Superfamilie angreifen
    • eine Anti-Tumor-Wirkung kann auch durch die Sekretion von Interferon gamma und TNF-alpha aus aktivierten CD8+ T-Zellen erzielt werden
      
      
• naive CD4+ T-Zellen können aktiviert werden und sich in verschiedene T-Zell-Untergruppen differenzieren
  • Th1, Th2, Tregs, Th9, Th17, Th22 und auch follikuläre T-Helferzellen, sobald sie auf Antigene und adäquate Co-Stimulationssignale treffen
  • Die Th1-Untergruppe der CD4+ T-Zellen spielt eine entscheidende Rolle bei der Krebsbekämpfung, indem sie die zellvermittelte Immunität gegen Krebs koordiniert
    • die Ausbreitung von CD8+ T-Zellen, das Priming und die Infiltration in den Tumorbereich fördern
    • Aktivierung von Entzündungszellen wie Makrophagen, NK-Zellen, Granulozyten und Eosinophilen in der Umgebung des Tumors
      
    • können MHC-II+-Tumorzellen abtöten, indem sie Perforin und Granzyme freisetzen, aber auch durch den TNF-bedingten Apoptose-induzierenden Ligandenrezeptor und den Fas/Fas-Liganden-Weg
      
      
• NK-Zellen können Krebszellen direkt zerstören durch:
  • Sekretion von TNF-alpha, Perforin, zytoplasmatischen Granula und Granzymen, Expression von Todesrezeptor-vermittelter Apoptose und Expression von CD16, die zu antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC) führt
  • NK-Zellen können auch indirekt durch die Produktion von Chemokinen, Zytokinen und Wachstumsfaktoren eine antitumorale Wirkung entfalten.
    
    
• Makrophagen können als pro-inflammatorische M1- oder anti-inflammatorische M2-Makrophagen charakterisiert werden:
  
  • M1-Makrophagen sezernieren pro-inflammatorische Zytokine, die die antitumorale Immunität verstärken
  • M2-Makrophagen produzieren entzündungshemmende Zytokine, die die Tumorentstehung fördern würden

Referenz:

• Von Benutzer:Sjef - selbst erstellt, http://commons.wikimedia.org/wiki/Image:Antigen_presentation.jpg, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=4470656
• Brooks M, Olsson-Brown A. Zusammenfassung zur Immuntherapie für Palliativpflegeteams (Zugriff am 1.12.19)
• Haanan J et al. Management von Toxizitäten durch Immuntherapie: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology 2017; 28 (Supplement 4)
• Zhang H, Jibei C. Aktueller Stand und zukünftige Richtungen der Krebsimmuntherapie. Journal of Cancer 2018; 9(10): 1773-1781.