Krebsbedingte Hyperkalzämie

Krebsassoziierte Hyperkalzämie

• Hyperkalzämie ist definiert als ein Anstieg des Serumkalziumspiegels über die obere Grenze des Normalwerts für einen bestimmten, in einem Labor verwendeten Referenzwert.
  • Die Differentialdiagnose der Hyperkalzämie umfasst mehrere pathologische Entitäten, konzentriert sich jedoch in erster Linie auf den primären Hyperparathyreoidismus und die maligne Hyperkalzämie, da diese beiden Ätiologien am häufigsten vorkommen.
    
    
• Malignität als Ursache der Hyperkalzämie
  
  
  • Malignität macht 20-30 % der Fälle aus (1) und geht häufig mit einer Hypoalbuminämie einher
    
    
  • die durch eine rasch ansteigende Hyperkalzämie angezeigt ist (1)
    
    
  • Metastasen mit osteolytischen Ablagerungen, z. B. in der Brust
    
    
  • Osteoklasten aktivierende Faktoren, z. B. multiples Myelom
    
    
  • ektopes parathyroidhormonähnliches Peptid, z. B. Hypernephrom, Ovarialtumor, Bronchialkarzinom
    
    
  • Hyperkalzämie im Zusammenhang mit Krebs kann nicht-bösartige Ursachen haben, wie z. B. primärer Hyperparathyreoidismus; diese Möglichkeit sollte durch eine geeignete klinische Bewertung und Laboruntersuchung ausgeschlossen werden
    
    
  • 10-15 % der durch ein Malignom verursachten Hyperkalzämie geht mit einem Hyperparathyreoidismus einher (2)
    • Hyperkalzämie wurde im Zusammenhang mit den meisten Krebsarten berichtet, ist jedoch am häufigsten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Brustkrebs, multiplem Myelom, Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses, Urothelkarzinomen oder Eierstockkrebs (3)
    • Die Prävalenz der krebsbedingten Hyperkalzämie scheint aufgrund der prophylaktischen Anwendung von Bisphosphonaten oder Denosumab bei Patienten mit Knochenmetastasen zu sinken (3)
    • eine erhöhte osteoklastische Knochenresorption ist fast immer für eine Hyperkalzämie verantwortlich, unabhängig von der Tumorart oder dem Mediator; nach der Hydratation ist der Einsatz von Knochenresorptionshemmern (am häufigsten intravenöse Bisphosphonate) zur Senkung des Kalziumspiegels die Hauptstütze der Behandlung
      
      
  • Die krebsassoziierte Hyperkalzämie wird in vier Subtypen eingeteilt:
    • Humorale
      • Die humorale Hyperkalzämie bei malignen Erkrankungen wird in der Regel durch die Tumorsekretion von PTHrP (Parathormon-bezogenes Protein) verursacht.
        • Normalerweise ist PTHrP ein lokal produzierter Wachstumsfaktor, aber seine dysregulierte, systemische Sekretion durch Tumoren erhöht die osteoklastische Knochenresorption und die renale tubuläre Rückresorption von Kalzium durch Bindung an den PTH-PTHrP-Typ-1-Rezeptor in den Knochen und Nieren.
        • Etwa 80 % der malignitätsbedingten Hyperkalzämie wird durch die Produktion von PTHrP ausgelöst (4)
      • wird typischerweise mit Plattenepithelkarzinomen der Lunge und des Kopfes und Halses, Urothelkarzinomen und Brustkrebs in Verbindung gebracht, obwohl fast jeder Tumortyp PTHrP produzieren kann
      • Patienten mit maligner humoraler Hyperkalzämie haben in der Regel wenige oder keine Knochenmetastasen.
        
    • lokale osteolytische
      • Patienten mit lokaler osteolytischer Hyperkalzämie haben ausgedehnte Knochenmetastasen, die meist durch Brustkrebs oder ein multiples Myelom verursacht werden.
    • 1,25-Dihydroxyvitamin D-vermittelt
      • Einige Tumore regulieren die Expression von Cyp27B1, das für 1-Alpha-Hydoxylase kodiert, das Enzym, das für die Umwandlung von 25-Hydroxyvitamin D in das aktive Hormon 1,25-Dihydroxyvitamin D verantwortlich ist
        • ein Überschuss an 1,25- erhöht die intestinale Kalziumabsorption und die Knochenresorption, was zu einer Hyperkalzämie führt
        • 1,25-Dihydroxyvitamin D vermindert die renale Ausscheidung von Kalzium und Phosphat
        • 1,25-Dihydroxyvitamin D wird durch das Enzym 24,25-Hydroxylase in den Nieren inaktiviert.
    • ektopischer Hyperparathyreoidismus
      • verursacht durch seltene Tumore, die PTH statt PTHrP produzieren
      • Nebenschilddrüsenkrebs verursacht ebenfalls eine Hyperkalzämie, indem er PTH sezerniert.
        
• Eine krebsbedingte Hyperkalzämie tritt häufig erst spät im Verlauf der Entwicklung eines soliden Tumors auf und ist ein Zeichen für eine schlechte Prognose.
  • Patienten mit maligner Hyperkalzämie haben in der Regel eine begrenzte Überlebenszeit von mehreren Monaten, und es ist nicht klar, ob diese schlechte Prognose mit dem fortgeschrittenen Stadium der malignitätsassoziierten Hyperkalzämie zusammenhängt oder einfach nur ein Marker für den zugrunde liegenden Krebs ist (4)
    
    
• Patienten mit krebsbedingter Hyperkalzämie weisen in der Regel eine starke Dehydratation auf; die Erstbehandlung sollte die Verabreichung intravenöser Flüssigkeiten umfassen.
  • Patienten mit Hyperkalzämie sind standardmäßig dehydriert, da sie aufgrund von Übelkeit, Erbrechen, verändertem Geisteszustand und Hyperkalzämie-induziertem nephrogenem Diabetes insipidus nur wenig Flüssigkeit aufnehmen (4)
    • Darüber hinaus beeinträchtigt die Volumenkontraktion an sich die renale Clearance von Kalzium aufgrund der durch die Hypovolämie bedingten erhöhten Kalziumrückresorption in den Nieren.
      
      
• Die erfolgreiche Behandlung der krebsbedingten Hyperkalzämie hängt letztlich von der Behandlung der zugrunde liegenden Krebserkrankung ab.

Referenz:

• (1) Joshi D, Center JR, Eisman JA. Untersuchung einer zufälligen Hyperkalzämie. BMJ. 2009;339:b4613
• (2) Barth, J.H., Butler, G.E. und Hammond, P.J. 2008. Hyperkalzämie. Biochemische Untersuchungen in der Labormedizin. Leeds Teaching Hospitals.
• (3) Guise TA et al. Cancer-Associated Hypercalcemia N Engl J Med 2022; 386:1443-1451. DOI: 10.1056/NEJMcp2113128
• (4) Mirrakhimov AE. Hypercalcemia of Malignancy: Ein Update zu Pathogenese und Management. N Am J Med Sci. 2015;7(11):483-493. doi:10.4103/1947-2714.170600