Multinationales Programm Etoricoxib und Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL)

• Selektive Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Hemmer wurden in placebokontrollierten Studien mit einem erhöhten Risiko thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse in Verbindung gebracht; vor dem Multinationalen Programm Etoricoxib und Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) wurde jedoch keine klinische Studie mit dem primären Ziel durchgeführt, das relative kardiovaskuläre Risiko dieser Arzneimittel im Vergleich zu herkömmlichen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) zu bewerten.
  • Das MEDAL-Programm wurde konzipiert, um eine genaue Schätzung der thrombotischen kardiovaskulären Ereignisse mit dem selektiven COX-2-Hemmer Etoricoxib im Vergleich zu dem herkömmlichen NSAID Diclofenac zu erhalten.
• Studienaufbau:
  • eine vorab spezifizierte gepoolte Analyse von Daten aus drei Studien, in denen Patienten mit Osteoarthritis oder rheumatoider Arthritis nach dem Zufallsprinzip Etoricoxib (60 mg oder 90 mg täglich) oder Diclofenac (150 mg täglich) zugewiesen wurden.
  • Die primäre Hypothese lautete, dass Etoricoxib Diclofenac nicht unterlegen ist, definiert als eine obere Grenze von weniger als 1-30 für den 95 %-KI der Hazard Ratio für thrombotische kardiovaskuläre Ereignisse in der Per-Protocol-Analyse
  • Um die Konsistenz der Ergebnisse zu bewerten, wurden auch "ention-to-treat"-Analysen durchgeführt.
• Studienergebnisse:
  • 34 701 Patienten (24 913 mit Osteoarthritis und 9 787 mit rheumatoider Arthritis) wurden in die MEDAL-Studie aufgenommen
  • die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 18 Monate
  • 320 Patienten in der Etoricoxib-Gruppe und 323 in der Diclofenac-Gruppe hatten thrombotische kardiovaskuläre Ereignisse, was Ereignisraten von 1-24 und 1-30 pro 100 Patientenjahre und eine Hazard Ratio von 0-95 (95% CI 0-81-1-11) für Etoricoxib im Vergleich zu Diclofenac ergab
  • gastrointestinale klinische Ereignisse
    • Die Raten klinischer Ereignisse im oberen Gastrointestinaltrakt (Perforation, Blutung, Obstruktion, Ulkus) waren unter Etoricoxib niedriger als unter Diclofenac (0-67 vs. 0-97 pro 100 Patientenjahre; Hazard Ratio 0-69 [0-57-0-83]), aber die Raten komplizierter Ereignisse im oberen Gastrointestinaltrakt waren unter Etoricoxib (0-30) und Diclofenac (0-32) ähnlich
  • kongestives Herzversagen, Ödeme, Bluthochdruck, Nierenfunktionsstörungen
    • Unter Etoricoxib 90 mg wurde eine höhere Rate an kongestiver Herzinsuffizienz beobachtet als unter Diclofenac, der Unterschied war jedoch nicht signifikant; unter Etoricoxib 60 mg wurde kein Unterschied festgestellt.
    • Abbrüche aufgrund von Ödemen waren signifikant häufiger bei Etoricoxib 90 mg als bei Diclofenac, aber die Raten waren bei Etoricoxib 60 mg und Diclofenac ähnlich.
    • Abbrüche aufgrund von Bluthochdruck waren bei beiden Dosierungen von Etoricoxib häufiger als bei Diclofenac
    • kein Unterschied in der Häufigkeit des Absetzens aufgrund von Nierenfunktionsstörungen
  • Wirksamkeit bei Arthritis
    • Etoricoxib und Diclofenac zeigten eine ähnliche Wirksamkeit bei der Behandlung von Arthritis
• Schlussfolgerung:
  • Die jährliche Inzidenz thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse in der Gesamtpopulation des MEDAL-Programms lag bei etwa 1-25 %, und der absolute Unterschied in den Ereignisraten zwischen den Behandlungen betrug weniger als einen Patienten pro 1000 behandelte Patientenjahre (-0-07 Ereignisse pro 100 Patientenjahre; 95% CI -0-26 bis 0-13)
    • Auf der Grundlage des 95 %-KI für diesen Unterschied in der primären Analyse könnte Etoricoxib daher höchstens mit einem Anstieg von 1-3 Ereignissen (oder einem Rückgang von 2-6 Ereignissen) pro 1000 Patienten, die ein Jahr lang behandelt werden, im Vergleich zu Diclofenac in Verbindung gebracht werden.
  • Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Raten thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse bei Arthritis-Patienten, die Etoricoxib einnehmen, ähnlich hoch sind wie bei Patienten, die Diclofenac einnehmen, wenn sie diese Arzneimittel langfristig anwenden.

Einschränkungen der Studie:

• Die Studie schloss keine Placebogruppe ein - allerdings sind langfristige placebokontrollierte Studien bei Arthritispatienten nicht möglich, da viele Patienten in der Placebogruppe unter Placebo Durchbruchssymptome hätten und daher eine Art von entzündungshemmender Behandlung benötigen würden
  • der Verzicht auf eine Placebogruppe bedeutet, dass die absoluten kardiovaskulären Risiken von Etoricoxib und Diclofenac in dieser Studie nicht ermittelt werden können
• Die mit diesen beiden Medikamenten beobachteten Ergebnisse können nicht unbedingt auf andere COX-2-selektive oder herkömmliche NSAIDs extrapoliert werden.

Referenz:

1. Cannon PC et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006;368:1771-1781.