Checkpoint-Blockade-Therapie mit programmiertem Tod-1 (PD-1) und seinen Liganden (PD-L1/2)

Die Nutzung des Immunsystems zur Krebsbekämpfung ist ein spannender Fortschritt in der Lungenkrebstherapie

• Die Anti-Tumor-Immunität kann durch eine Checkpoint-Blockade-Therapie verstärkt werden, die die vom Tumor auferlegten Hemmungen/Bremsen des Immunsystems beseitigt.
  • Eine Checkpoint-Blockade-Therapie mit Antikörpern gegen das programmierte Zelltodprotein 1 (Anti-PD-1)/den programmierten Todesliganden 1 (Anti-PDL-1) führt bei etwa 25 % der Patienten mit Lungenkrebs zu einer Rückbildung des Tumors (1,2,3).
    
    
  • PD-1 wird auf der Oberfläche von aktivierten Makrophagen, T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, NK-Zellen und einigen myeloischen Zellen exprimiert, wo es durch seine Interaktion mit PD-L1 und L2 das Überleben, die Vermehrung und die Funktion hemmt.
    
  • Es gibt Hinweise darauf, dass die Mikroumgebung des Tumors zu einer Hochregulierung von PD-1 auf tumorreaktiven T-Zellen führen und zu einer Beeinträchtigung der antitumoralen Immunantwort beitragen kann (4)
    
    
    • Die Interaktion von PD-1 mit seinen Liganden dämpft die Immunantwort und schützt die Tumorzellen vor dem Angriff zytotoxischer T-Zellen, was zu einer Umgehung des Immunsystems führt.
    • Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind Antikörper, die auf koinhibitorische Moleküle wie PD-1/PD-L1 abzielen, um die Immunreaktionen gegen Tumore zu verbessern
  • Checkpoint-Blockade-Immuntherapien heißen so, weil sie die Blockade aufheben, die Moleküle wie das programmierte Zelltodprotein 1 (PD-1) oder der programmierte Todesligand 1 (PDL-1) den für die T-Zell-Aktivität erforderlichen Checkpoints auferlegen
    • Die Bindung von programmiertem Tod-1 (PD-1) an seine Liganden (PD-L1/2) überträgt ein ko-inhibitorisches Signal an aktivierte T-Zellen, das die Erschöpfung der T-Zellen fördert und zur Umgehung des Tumorimmunsystems führt.
    • transformierte Zellen können sich der Eliminierung durch das Immunsystem entziehen, indem sie die Expression von Antigenpräsentationsmolekülen und co-stimulatorischen Molekülen verringern oder die Expression von co-inhibitorischen Molekülen wie dem programmierten Zelltodprotein 1 (PD-1) erhöhen
      
      
  • Nivolumab ist der erste PD-1-Immun-Checkpoint-Inhibitor-Antikörper auf der Basis von Immunglobulin G4 (IgG4), der die Interaktion des PD-1-Rezeptors mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 unterbricht (5)
    • Der Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab wurde 2014 von der US Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung des Melanoms und 2015 für die Behandlung des Nierenzellkarzinoms zugelassen.

Lungentuberkulose und Immun-Checkpoint-Inhibitoren (6)

• Studie des FDA-Meldesystems für unerwünschte Ereignisse ergab 74 Fälle von Lungentuberkulose im Zusammenhang mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI)
  • Die Autoren empfehlen, Risikofaktoren zu identifizieren, die mit ICI-bedingter Lungentuberkulose in Verbindung stehen, um die Sicherheit zu verbessern

Immun-Checkpoint-Inhibitoren und Kardiotoxizität (7)

• In einer Studie wurde festgestellt, dass bei ~1 % der Patienten eine durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren verursachte Kardiotoxizität auftrat, wobei die Sterblichkeitsrate bei Myokarditis bei 38 % lag

Immunkontrollpunkt-Inhibitoren und Psoriasis (8)

• Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Psoriasis im Zusammenhang mit der Anwendung von Checkpoint-Inhibitoren

Referenz:

1. Couzin-Frankel, J. Durchbruch des Jahres 2013. Krebs-Immuntherapie. Science. 2013; 342: 1432-1433
2. Topalian, S.L., Hodi, F.S., Brahmer, J.R. et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-antibody in cancer. N Engl J Med. 2012; 366: 2443-2454
3. Karachaliou N, Cao MG, Teixido C, Viteri S, Morales-Espinosa D, Santarpia M, Rosell R. Understanding the function and dysfunction of the immune system in lung cancer: the role of immune checkpoints. Cancer Biol Med. 2015;12:79-86
4. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, Wunderlich JR, Dudley ME, White DE, Rosenberg SA. Tumorantigen-spezifische CD8-T-Zellen, die den Tumor infiltrieren, exprimieren hohe Mengen von PD-1 und sind funktionell beeinträchtigt. Blood. 2009;114:1537-4
5. Guo L, Zhang H, Chen B. Nivolumab als Programmed Death-1 (PD-1) Inhibitor für die gezielte Immuntherapie bei Tumoren. J Cancer. 2017 Feb 10;8(3):410-416.
6. Zhu J, He Z, Liang D, et al. Lungentuberkulose im Zusammenhang mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren: eine Pharmakovigilanzstudie. Thorax Published Online First: 11 March 2022. doi: 10.1136/thoraxjnl-2021-217575
7. Nielsen DL, Juhl CB, Nielsen OH, Chen IM, Herrmann J. Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Cardiotoxicity: Eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse. JAMA Oncol. Online veröffentlicht am 22. August 2024.
8. To S, Lee C, Chen Y, et al. Psoriasis-Risiko mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren. JAMA Dermatol. Online veröffentlicht am 06. November 2024.