CF-Transmembranleitfähigkeitsregulator (CFTR) - Modulatoren bei zystischer Fibrose (CF)

Mukoviszidose (CF) ist eine tödlich verlaufende Erbkrankheit, die durch Mutationen im CF-Transmembranleitfähigkeitsregulator (CFTR) verursacht werden, die zu einer Beeinträchtigung der mRNA- und Proteinexpression, der Funktion oder der Stabilität von CFTR oder einer Kombination dieser Faktoren führen.

• Obwohl CF zu vielfältigen klinischen Manifestationen führt, stellt die Atemwegserkrankung die Hauptursache für die Morbidität und Mortalität dieser Patienten dar
• Die Lebenserwartung von Mukoviszidose-Patienten hat sich aufgrund der frühzeitigen Diagnose und der Verbesserungen bei der symptomatischen Therapie erheblich verlängert.

Seit der Entdeckung des CFTR Gens im Jahr 1989 wurden enorme Anstrengungen unternommen, um Therapien zu entwickeln, die weiter oben in der Pathogenesekaskade ansetzen und so die durch CFTR-Mutationen verursachten Funktionsstörungen überwinden

• In diesem Zusammenhang haben die Fortschritte bei zellbasierten Hochdurchsatz-Screenings die schnelle Entwicklung von CFTR-Modulatoren erleichtert.
• Modulator-Medikamente sind in der Lage, die funktionelle Expression bestimmter CF-verursachender Mutationen zu verstärken oder sogar wiederherzustellen, und sie wurden je nach ihrer Wirkung auf CFTR-Mutationen in fünf Hauptgruppen eingeteilt:
  • Potentiatoren
    • Etwa 5 % der CF-verursachenden Mutationen führen zu einer Beeinträchtigung des CFTR-Kanal-Gatings oder der Leitfähigkeit als primäre Defekte (Klassen III und IV)
      • R117H, R334W, R347P und G551D gehören zu den häufigsten Mutationen, die solche Anomalien verursachen, und sind bei 1,3%, 0,3%, 0,4% bzw. 2,1% der CF-Allele zu finden
    • Potentiatoren sind Verbindungen, die die Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals wiederherstellen oder sogar erhöhen und so eine CFTR-abhängige Anionenleitung ermöglichen.
      
      
  • Korrektoren
    • Die meisten CF-Patienten tragen eine CFTR-Mutation, die zu einer Fehlleitung führt, denn F508del ist die häufigste CF-verursachende Mutation (Klasse II)
      • Andere häufige Mutationen, die eine solche Anomalie verursachen, sind G85E, I507del, R560T und N1303K (gefunden in 0,4 %, 0,5 %, 0,2 % bzw. 1,6 % der CF-Allele)
    • Korrektoren sind Verbindungen, die die Faltung, die Verarbeitung und den Transport zur PM einer CFTR-Mutante retten
      • Diese Verbindungen können zwar über unterschiedliche Mechanismen wirken, verbessern aber in der Regel die Konformationsstabilität des Proteins während des ER-Faltungsprozesses.
        
        
  • Stabilisatoren
    • obwohl bestimmte CFTR-Mutanten funktionsfähig und an der Plasmamembran (PM) vorhanden sind, kann das Protein immer noch eine deutlich verringerte Halbwertszeit aufweisen (Klasse VI), was wahrscheinlich auf eine beschleunigte Endozytose und/oder ein verringertes Recycling zurückzuführen ist
      • eine Inkubation bei niedrigen Temperaturen rettet CFTR in F508del-exprimierenden Zellen (r.F508del), aber das Protein weist immer noch eine reduzierte Stabilität auf und wird schnell durch periphere Qualitätskontrollmechanismen entfernt
      • Auch Umweltbelastungen können zu einer Destabilisierung und Internalisierung von WT-CFTR führen.
    • Stabilisatoren sind Mittel, die CFTR an der PM verankern und so seine Entfernung und seinen Abbau durch Lysosomen verhindern
      
      
  • Read-Through-Mittel
    • Ein erheblicher Teil der CF-verursachenden Mutationen sind In-Frame-Nonsense-, Frameshift- und Splicing-Varianten, die ein vorzeitiges Terminationscodon (PTC) in die CFTR-mRNA einführen, wodurch die CFTR-Proteinsynthese unterbrochen wird oder verkürzte, abgeschnittene Formen übersetzt werden (Klasse I)
    • PTCs unterliegen auch dem Nonsense-vermittelten mRNA-Zerfall (NMD), was zu einer erheblichen Verringerung der Menge an CFTR-Transkripten führt
      • etwa 10 % der CF-Patienten weltweit tragen eine PTC-Mutation, wobei G542X und W1282X die häufigsten PTC-Varianten sind, die in CF-Allelen gefunden werden (2,5 % bzw. 1,2 %)
    • Read-Through-Agenzien sind Verbindungen, die ein ribosomales "Überlesen" eines PTC induzieren, wodurch der Einbau einer fremden Aminosäure an dieser Stelle und damit die weitere Übersetzung bis zum normalen Ende des Transkripts ermöglicht wird
      
      
  • Verstärker
    • einige CF-verursachende Mutationen führen zu einer Verringerung der Synthese oder Reifung des CFTR-Proteins
      • 3849+10kbC>T, 2789+5G>A und A455E sind häufige Mutationen, die solche Anomalien verursachen (Klasse V) und in 0,8 %, 0,7 % bzw. 0,4 % der CF-Allele zu finden sind
      • Verstärker sind Verbindungen, die die Expression der CFTR-mRNA und damit die Biosynthese des CFTR-Proteins erhöhen

Referenz:

• Lopes-Pacheco M. CFTR-Modulatoren: The Changing Face of Cystic Fibrosis in the Era of Precision Medicin. Front Pharmacol. 2019; 10: 1662.