NUDT15-Mangel und Thiopurin-Toxizität

Thiopurine sind eine Klasse von Immunsuppressiva und antineoplastischen Wirkstoffen

• werden häufig zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen, hämatologischen Malignomen und Autoimmunkrankheiten eingesetzt, können aber erhebliche Toxizität verursachen
• Toxizität aufgrund einer vererbten Funktionsverlustmutation in der Nudix-Hydrolase 15 (NUDT15) Gen wurde berichtet (1,2)
  • vererbte Genmutationen in der Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) und NUDT15 können das individuelle Risiko einer schweren Thiopurin-Toxizität erheblich erhöhen
  • TPMT und NUDT15 kodieren für 2 gleichnamige Enzyme, die eine wesentliche Rolle im Thiopurin-Stoffwechsel spielen
  • In einer Übersichtsarbeit wird festgestellt, dass (1) Personen hispanischer und asiatischer Abstammung, die mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Thiopurin-Toxizität entwickeln, selten Mutationen in der TPMT Gen
    • pharmakoepidemiologische Daten darauf hindeuten, dass der Funktionsverlust *3 NUDT15 Mutation die Thiopurinintoleranz in diesen Patientenpopulationen verursacht
    • Prävalenz von NUDT15 Allele ist je nach Abstammungsgruppe unterschiedlich, wobei Populationen süd- und ostasiatischer, afrikanischer und hispanischer Abstammung die höchste Prävalenz von NUDT15 Variante aufweisen (2)
    • NUDT15 Varianten sind in asiatischen und afrikanischen Populationen häufiger anzutreffen und kommen nur bei etwa 2 % der Personen europäischer Abstammung vor (2)

Referenz:

1. Wu AS, Mozessohn L, Kim RB, Zipursky JS. Schwere Myelosuppression und Alopezie nach Thiopurin-Initiation bei einem Patienten mit NUDT15 Mangel. Br J Clin Pharmacol. 2025; 1-5.
2. Afrin S et al. Nudix hydrolase 15 (NUDT15) loss-of-function variants in an Australian inflammatory bowel disease population. Intern Med J. 2022 Nov;52(11):1971-1977.