En ambos lados, el nervio frénico se origina en las ramas ventrales de los nervios cervicales tercero a quinto. Desciende inferiormente por el cuello hasta el borde lateral del escaleno anterior. Luego, pasa medialmente a través del borde del escaleno anterior paralelo a la vena yugular interna que se encuentra inferomedialmente. En este punto es profunda a la fascia prevertebral, la arteria cervical transversa y la arteria supraescapular.
En el margen medial anteroinferior del escaleno anterior, el nervio frénico izquierdo cruza la primera parte de la arteria subclavia izquierda y luego la arteria torácica interna situada ligeramente inferior. Pasando inferiormente con la arteria torácica interna lateralmente, se sitúa profundamente a la vena braquiocefálica izquierda y a la primera articulación costocondral izquierda. Recibe una rama pericardiofrénica de la arteria torácica interna que sigue su curso distal.
Dentro del tórax, el nervio frénico continúa inferior y ligeramente lateral en la cara anterolateral del arco de la aorta, separado del nervio vago posterior derecho por la vena intercostal superior izquierda.
Luego desciende anterior a la raíz del pulmón izquierdo intermedio al pericardio fibroso medialmente y a la pleura parietal lateralmente. Finalmente, se curva inferior y anteriormente para alcanzar la superficie del diafragma que perfora anterior al tendón central y lateral al pericardio. Luego forma tres ramas en la superficie inferior del diafragma: anterior, lateral y posterior. Estas ramas se ramifican de forma radial desde el punto de perforación para irrigar todo el músculo excepto la periferia.
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