La diferenciación de proximal a distal (DP) de la yema del miembro en crecimiento se produce mediante una interacción precisa y dinámica entre el mesodermo subyacente y el ectodermo suprayacente. El mesodermo estimula al ectodermo suprayacente para formar una capa de células pseudoestratificadas denominada cresta ectodérmica apical (AER). El papel del mesodermo en la determinación del patrón específico se confirma trasplantando el mesodermo de la pata del pollito a la zona del ala: los dedos de los pies se desarrollan al final del ala. Del mismo modo, la necesidad de la capa AER queda demostrada por su eliminación. Esto impide la formación de extremidades; el injerto del REA en lugares ectópicos estimula la aparición de dígitos adicionales.
Una vez que se ha formado el REA, estimula a las células mesenquimales que se encuentran debajo para que formen una capa de proliferación denominada Zona de Progreso (ZP). El REA impide que las células de la ZP se diferencien mediante la secreción de un morfógeno, que se cree que es el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), isoformas 2, 4 y 8. El FGF se difunde de vuelta a la ZP y se convierte en un factor de crecimiento de fibroblastos. El FGF difunde de nuevo a la ZP para estimular la proliferación, pero cuando las células mesodérmicas han sido desplazadas del extremo más proximal de la ZP, ya no están expuestas a su influencia. Esto permite a las células iniciar la diferenciación. Las células que abandonan pronto la ZP se diferencian en estructuras más proximales, mientras que las que lo hacen más tarde son secuencialmente más distales en términos de diferenciación.
La influencia de las isoformas del FGF puede deducirse de la aplicación exógena al mesodermo somítico del flanco en modelos animales, lo que conduce a:
A nivel molecular, el FGF activa el gen Msx-1 que codifica un factor de transcripción dentro de la ZP. Msx-1 influye en la expresión de Hox en la ZP. De hecho, el orden exacto de expresión de los genes Hox puede utilizarse para identificar la especificidad del patrón dentro de la yema del miembro en desarrollo. Los genes Hox se activan en una serie de dominios que se solapan temporal y espacialmente. Pueden influir en la expresión génica mediante la unión directa al ADN. Además, están bajo la influencia simultánea de morfógenos que especifican otros ejes, como el producto del gen sonic hedgehog (Shh), implicado en el patrón anteroposterior (AP).
Las anomalías del patrón proximal-distal pueden dar lugar a deficiencias transversales como la amelia y la simbraquidactilia. Las anomalías del patrón AP y PD pueden dar lugar a deficiencias intercalares y focomelia.
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