El queratoacantoma se ha relacionado con diversos agentes etiológicos:
- exposición al sol
- carcinógenos químicos, por ejemplo hidrocarburos
- brea
- alquitrán
- tabaquismo: mayor incidencia en fumadores
- traumatismos mecánicos, posiblemente en piel "preparada", por ejemplo, por irritación crónica de eczema o dermatitis seborreica
- Genética:
- agrupación familiar, pero puede ser el resultado de la exposición a factores ambientales similares
- informes de casos de agrupación familiar unilateral
- viral:
- virus del papiloma humano aislado con frecuencia
- sin embargo, algunos tumores no tienen presencia viral demostrable
- inmunodeficiencia:
- asociación débil
- lesiones múltiples
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