El queratoacantoma suele resolverse espontáneamente. Se han descrito casos de queratoacantoma clásico que se ha transformado en carcinoma de células escamosas; o bien ha habido un diagnóstico erróneo del tumor original o se ha producido un cambio neoplásico genuino. En caso de duda sobre el diagnóstico o la recidiva de un presunto queratoacantoma, la mejor opción es la biopsia por escisión. Sin embargo, no debe asumirse que un queratoacantoma que ha crecido rápidamente o que ha reaparecido tras una intervención quirúrgica se ha vuelto maligno. El crecimiento rápido puede ser una característica de la historia natural normal. En modelos animales, se han observado recidivas cuando la lesión original se erradicó de forma incompleta.
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