Pioglitazona tras un ictus isquémico o un accidente isquémico transitorio en pacientes con resistencia a la insulina - ensayo IRIS

Pioglitazona tras un ictus isquémico o un accidente isquémico transitorio - Ensayo de intervención sobre la resistencia a la insulina tras un ictus (IRIS)

• Los pacientes con ictus isquémico o accidente isquémico transitorio (AIT) corren un mayor riesgo de sufrir futuros episodios cardiovasculares a pesar de las terapias preventivas actuales. La identificación de la resistencia a la insulina como factor de riesgo de ictus e infarto de miocardio planteó la posibilidad de que la pioglitazona, que mejora la sensibilidad a la insulina, pudiera beneficiar a los pacientes con enfermedad cerebrovascular.
  
  
• ensayo multicéntrico a doble ciego
  • se asignó aleatoriamente a 3.876 pacientes que habían sufrido recientemente un ictus isquémico o un AIT a recibir pioglitazona (dosis objetivo, 45 mg diarios) o placebo
  • los pacientes elegibles no eran diabéticos, pero presentaban resistencia a la insulina según una puntuación superior a 3,0 en el índice HOMA-IR (homeostasis model assessment of insulin resistance)
  • el resultado primario fue un ictus o un infarto de miocardio mortal o no mortal
  • pioglitazona (titulada desde 15 mg/día hasta la dosis objetivo de 45 mg una vez al día durante 12 semanas) frente a placebo
    • la dosis media diaria osciló entre 29 y 40 mg/día. La dosis de pioglitazona se ajustó en caso de empeoramiento de los síntomas de edema, dificultad respiratoria, mialgia o aumento excesivo de peso. La pioglitazona se suspendió en caso de: a) IC, b) ca de vejiga, c) .2 fracturas de baja energía. Se contactó con los pacientes cada 4 meses durante un máximo de 5 años.
      
      
• A los 4,8 años, se había producido un desenlace primario en 175 de 1939 pacientes (9,0%) del grupo de pioglitazona y en 228 de 1937 (11,8%) del grupo placebo (cociente de riesgos instantáneos en el grupo de pioglitazona, 0,76; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,62).
  del 95%, 0,62 a 0,93; p = 0,007).
  • se desarrolló diabetes en 73 pacientes (3,8%) y 149 pacientes (7,7%), respectivamente (cociente de riesgos instantáneos, 0,48; IC del 95%, 0,33 a 0,69; P<0,001)
  • no hubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la mortalidad por todas las causas (cociente de riesgos instantáneos, 0,93; IC del 95%, 0,73 a 1,17; p = 0,52)
  • La pioglitazona se asoció a una mayor frecuencia de aumento de peso superior a 4,5 kg que el placebo (52,2% frente a 33,7%; p < 0,001), edema (35,6% frente a 24,9%; p < 0,001) y fractura ósea que requirió cirugía u hospitalización (5,1% frente a 3,2%; p = 0,003).
    
    
• en este ensayo en el que participaron pacientes sin diabetes que presentaban resistencia a la insulina junto con antecedentes recientes de ictus isquémico o AIT, el riesgo de ictus o infarto de miocardio fue menor entre los pacientes que recibieron pioglitazona que entre los que recibieron placebo. La pioglitazona también se asoció a un menor riesgo de diabetes, pero a un mayor riesgo de aumento de peso, edema y fractura.

Puntos clave:

• por cada 100 pacientes con antecedentes recientes de ictus, accidente isquémico transitorio (AIT) y resistencia a la insulina, pero NO diabetes, la administración de 45 mg diarios de pioglitazona durante unos 5 años tendrá como resultado aproximadamente
  • 3 casos menos de ictus o IM,
  • 4 casos menos de diabetes,
  • 2 casos adicionales de fracturas óseas graves,
  • 7 casos extra de aumento de peso > 13.6kg,
  • y 11 casos adicionales de edema (Nota: se excluyeron los casos con diversos grados de insuficiencia cardiaca, edema con fóvea, etc.).

Comentario:

• Los resultados del ensayo IRIS contrastan con los hallazgos de dos ensayos con pacientes con diabetes tipo 2
  • Ensayo clínico prospectivo con pioglitazona en eventos macrovasculares (PROactive)
    • la tasa del resultado primario de muerte, infarto de miocardio, ictus, síndrome coronario agudo, cirugía vascular o amputación no fue significativamente inferior entre los pacientes del grupo de pioglitazona que entre los del grupo placebo
  • ensayo Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI-2D)
    • la tasa del resultado primario de muerte, ictus o infarto de miocardio no fue significativamente inferior entre los pacientes que recibieron rosiglitazona y metformina (estrategia de ahorro de insulina) que entre los que recibieron insulina y tratamiento con sulfonilureas (estrategia de suministro de insulina)
• Sin embargo, los resultados del IRIS concuerdan con los hallazgos relativos a un resultado secundario del ensayo PROactive (es decir, que las tasas de muerte, infarto de miocardio o ictus fueron significativamente inferiores con pioglitazona que con placebo) y con los hallazgos de los ensayos que muestran un efecto favorable de la pioglitazona sobre la progresión de la aterosclerosis subclínica entre pacientes con y sin diabetes.

Referencia:

• Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, Young LH, Inzucchi SE, Gorman M, et al; IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2016 Feb 17.
• Dormandy JA, et al. Prevención secundaria de eventos macrovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 en el estudio PROactive. (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events): a RCT. Lancet. 2005; 366: 1279-1289.