SGLT 2 y absorción renal de glucosa en el riñón

La importancia del papel del riñón en la homeostasis de la glucosa es cada vez más conocida:

• el desarrollo de una clase farmacológica de agentes antidiabéticos dirigidos al riñón ha proporcionado opciones terapéuticas adicionales para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 (DMT2)
  • Los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2 (SGLT2) disminuyen la reabsorción renal de glucosa, lo que se traduce en una mayor excreción urinaria de glucosa y la consiguiente reducción de las concentraciones plasmáticas de glucosa y hemoglobina glucosilada.

La filtración y la reabsorción de glucosa en el riñón

• Las personas sanas son capaces de mantener una homeostasis de la glucosa estricta regulando estrechamente la producción, reabsorción y utilización de la glucosa.
  
  
• en las personas sin diabetes, los glomérulos renales filtran diariamente unos 180 g de glucosa, que se reabsorbe en el túbulo contorneado proximal (TPC)
  • Esto se consigue mediante transportadores pasivos, los transportadores de glucosa facilitados (GLUT), y cotransportadores activos, los cotransportadores de sodio-glucosa (SGLT). Se han identificado seis SGLT, dos de los cuales (SGLT1 y SGLT2) se consideran los más importantes.
  • La glucosuria (es decir, la excreción de glucosa por los riñones) sólo se produce si se supera la capacidad máxima de varias proteínas transportadoras de glucosa (350 mg de glucosa/min). Esto solía considerarse un marcador de patología, pero otra explicación es que, al evitar aumentos excesivos de los niveles de glucosa en sangre, la glucuresis mitiga los efectos adversos asociados a la hiperglucemia
    
    
• los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa-2 actúan inhibiendo el SGLT2 en el PCT, para impedir la reabsorción de glucosa y facilitar su excreción por la orina
  
  
• al excretarse la glucosa, disminuyen sus niveles plasmáticos, lo que se traduce en una mejora de todos los parámetros glucémicos
  • este mecanismo de acción depende de los niveles de glucosa en sangre y es independiente de las acciones de la insulina. Por lo tanto, el potencial de hipoglucemia es mínimo y no existe riesgo de sobreestimulación o fatiga de las células beta. Dado que su modo de acción depende de una función glomerular-tubular renal normal, la eficacia de los SGLT2i se reduce en personas con insuficiencia renal[1].
  • La glucosa se filtra a través del túbulo y luego se transporta por las células epiteliales tubulares a través de la membrana basolateral hasta el capilar peritubular. En condiciones óptimas, cuando la carga tubular de glucosa es de aproximadamente 120 mg/min o inferior, no hay pérdida de glucosa en la orina
    • sin embargo, cuando la carga de glucosa supera aproximadamente los 220mg/min (umbral de glucosa), la glucosa empieza a aparecer en la orina
      
      
• la glucosuria asociada al uso de inhibidores de SGLT2 se asocia a una pérdida neta de calorías de aproximadamente 200-300kcla/día,[2] lo que a su vez conlleva una reducción del peso corporal, que oscila entre 1 y 5kg, en parte por depleción de volumen pero también por pérdida de masa grasa[1].
  
  
• Los inhibidores de SGLT2 también inducen una diuresis osmótica leve (vaciado de 400 ml/día adicionales), que se cree que explica los descensos de la presión arterial sistólica de 2-5 mmHg asociados al tratamiento con SGLT2i[3].

Notas:

• la la capacidad renal máxima de reabsorción tubular (Tm) de glucosa es mayor en modelos animales con diabetes de tipo 1 y de tipo 2
  • en personas con diabetes tipo 1, Mogensen et al. demostraron que la Tm de la glucosa está aumentada. Se han comunicado resultados contradictorios en pacientes con diabetes de tipo 2
  • clínicamente, la causa más común de glucosuria es la diabetes
    • los pacientes no excretan glucosa en la orina hasta que la concentración de glucosa en sangre es superior a 180 mg/dl, lo que no suele ocurrir en personas sin diabetes
• en el transporte transepitelial de glucosa intervienen dos clases de transportadores de glucosa, los SGLT y los transportadores de glucosa de difusión facilitadora (GLUT)
  • la reabsorción renal de glucosa se produce principalmente en el segmento S1 del túbulo proximal por la acción coordinada de los SGLT2 y GLUT2 situados en las membranas luminal y basolateral, respectivamente
  • sólo se reabsorbe una cantidad pequeña y residual de glucosa en el segmento S3, donde SGLT1 está presente en la membrana luminal, co-expresada con GLUT1 en la membrana basolateral
  • la absorción intestinal de glucosa se produce principalmente en el duodeno y en la porción inicial del yeyuno, e implica la coexpresión de SGLT1 y GLUT2
    • en todos estos procesos, Los SGLTs presentes en la membrana luminal transportan glucosa desde el lumen al medio intracelular, donde la glucosa se acumula generando un gradiente que favorece su transporte a través de los GLUTs en la membrana basolateral, desde el citoplasma al intersticio

Referencia:

• 1. Kalra S. Inhibidores del cotransportador sódico de glucosa-2 (SGLT2): Una revisión de su farmacología básica y clínica. Diabetes Ther 2014;5(2):355-366
• 2. MacEwen A, McKay GA, Fisher M. Fármacos para la diabetes: paart 8 inhibidores de SCGLT2. Br J Cardiol 2012;19:26-9
• 3. Bailey AV, Day C. El papel de los inhibidores de SGLT2 en la diabetes tipo 2. Br J Fam Med 2014;2(4). https://www.bjfm.co.uk/media/6893/bjfm_july_29-30_32-33_diabetes.pdf
• 4. Mogensen CE. Maximum tubular reabsorpiton capacity for glucose and renal hemodynamics during rapid hypertonic glucose infusion in normal and diabetic subjects. Scan J Clin Lab Invest 1971;28:101-9.