Los tres genes RAS humanos (KRAS, NRAS y HRAS) son los oncogenes mutados con mayor frecuencia en el cáncer humano y aparecen en el 90% de los cánceres de páncreas, el 35% de los de pulmón y el 50% de los de colon (1,2,3).
Las proteínas RAS son interruptores binarios que alternan entre los estados ON y OFF durante la transducción de señales.
- Normalmente, estos interruptores están estrechamente controlados, pero en las enfermedades relacionadas con RAS, como el cáncer, las mutaciones en los genes RAS o sus reguladores hacen que las proteínas RAS permanezcan activas.
- KRAS es la isoforma más mutada en el cáncer de páncreas, pulmón y colon.
- el KRAS mutado es uno de los principales impulsores de la transformación maligna en los tumores de páncreas y en el adenocarcinoma de pulmón, ya que las mutaciones se detectan en las lesiones tempranas, se mantienen en todas las metástasis y son un sello distintivo en la exposición al humo del tabaco, respectivamente (2)
- en el cáncer de colon, las mutaciones KRAS se producen de forma precoz en aproximadamente el 50% de los casos
- NRAS es la isoforma predominante mutada en melanomas cutáneos y leucemia mielógena aguda
- HRAS es la isoforma predominante en el cáncer de vejiga.
- Las razones de esta alta prevalencia de mutación de RAS en los cánceres y de la mutación preferente en algunos tipos de cáncer aún están por dilucidar.
Los tres genes RAS humanos que codifican cuatro pequeñas guanosina trifosfatasas (GTPasas) son KRAS4A, KRAS4B, HRAS y NRAS.
- El RAS es un componente de la vía de señalización de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK), que se activa por la unión de un ligando a un receptor tirosina cinasa (RTK) como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
- RAS existe en estado no activo (GDP, guanosina difosfatasa) o activo (GTP) y la transición entre estos dos estados es responsable de los eventos de transducción de señales que se producen desde el receptor de la superficie celular hasta el interior de la célula, lo cual es crucial para el crecimiento y la diferenciación celular (1)
- en condiciones fisiológicas
- el cambio es catalizado por dos factores de intercambio de guanina conocidos como SOS1/2, que promueven la activación de las proteínas RAS estimulando el GDP para el intercambio de GTP y las proteínas activadoras de GTPasas (GAPs), que a su vez aceleran la hidrólisis de GTP mediada por RAS
- la forma de RAS unida a GTP es el estado activado y, junto con la insensibilidad a las GAP citosólicas, representa el defecto bioquímico clave de las proteínas RAS mutantes, que da lugar a la acumulación persistente de la proteína activa unida a GTP y a la activación de múltiples efectores aguas abajo
Referencia:
- Cox AD, Fesik SW, Kimmelman AC, Luo J, Der CJ. Drugging the undruggable RAS: ¿misión posible? Nat Rev Drug Discov. 2014;13:828-851.
- Prior IA, Lewis PD, Mattos C. A comprehensive survey of Ras mutations in cancer. Cancer Res. 2012;72:2457-2467.
- McCormick F. KRAS como diana terapéutica. Clin Cancer Res. 2015;21:1797-1801