Tras la ingestión de S. typhi o S. paratyphi, las salmonelas se adhieren a la mucosa intestinal y penetran en ella. De este modo, acceden a las glándulas mesentéricas y al torrente sanguíneo, provocando una bacteriemia primaria. A continuación, las salmonelas son absorbidas por tejidos reticuloendoteliales como el hígado, el bazo y la médula ósea, donde se multiplican durante 7 a 21 días.
Tras este periodo de incubación inicial, se produce una bacteriemia secundaria en la que un gran número de salmonelas se liberan en el torrente sanguíneo. Esto se corresponde con la aparición de los síntomas.
Durante esta fase sintomática se ven afectados los riñones y la vesícula biliar, probablemente debido a la propagación directa de la salmonela desde el hígado. Las placas de Peyer afectadas también pueden ulcerarse más tarde, pudiendo causar hemorragias o perforaciones. También se produce fiebre prolongada, probablemente como resultado de una combinación de los efectos de la endotoxina y los pirógenos liberados.
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