Las neuronas de relevo del asta dorsal transmiten la entrada sensorial del dolor desde la periferia. Su actividad es inhibida por interneuronas locales y sistemas noradrenérgicos y serotoninérgicos descendentes. Tanto las rutas locales como las descendentes pueden ser activadas por encefalinas endógenas en el tronco encefálico o en la médula espinal. Las encefalinas actúan sobre los receptores opiáceos en ambos sitios.
Los analgésicos narcóticos son similares a las encefalinas y actúan principalmente sobre el subtipo mu del receptor opiáceo en la sustancia gris periacueductal, el núcleo del rafe y espinalmente para inhibir la entrada nocioceptiva ascendente. La estimulación de los receptores en otros lugares explica los efectos secundarios habituales:
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