COLchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) - Eficacia y seguridad de dosis bajas de colchicina tras un infarto de miocardio

Colchicina en pacientes con cardiopatía coronaria

Se han realizado dos ensayos significativos en los que se ha investigado el uso de dosis bajas de colchicina en pacientes con cardiopatía coronaria demostrada (1,2). Estos dos ensayos -el ensayo LoDoCo2 y el ensayo COLCOT- han contribuido a la creciente evidencia de que la colchicina, además del tratamiento médico estándar, puede reducir los eventos CV en pacientes con síndromes coronarios crónicos (LoDoCo2) y agudos (COLCOT).

COLCOT - Ensayo de resultados cardiovasculares con colchicina

Antecedentes:

• Las pruebas experimentales y clínicas respaldan el papel de la inflamación en la aterosclerosis y sus complicaciones. La colchicina es un potente antiinflamatorio de administración oral indicado para el tratamiento de la gota y la pericarditis.

Metodología:

• Ensayo aleatorizado, doble ciego, con pacientes reclutados en los 30 días siguientes a un infarto de miocardio.
  • los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir dosis bajas de colchicina (0,5 mg una vez al día) o placebo
  • el objetivo primario de eficacia fue una combinación de muerte por causas cardiovasculares, parada cardiaca reanimada, infarto de miocardio, ictus u hospitalización urgente por angina de pecho con revascularización coronaria. También se evaluaron los componentes del objetivo primario y la seguridad.

Resultados:

• Se reclutó a un total de 4.745 pacientes; 2.366 fueron asignados al grupo de colchicina y 2.379 al de placebo.
  • Los pacientes fueron seguidos durante una mediana de 22,6 meses.
  • el desenlace primario se produjo en el 5,5% de los pacientes del grupo de colchicina, frente al 7,1% de los del grupo placebo (cociente de riesgos, 0,77; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,61 a 0,96; P=0,02)
    • los cocientes de riesgos fueron de 0,84 (IC del 95%: 0,46 a 1,52) para la muerte por causas cardiovasculares, 0,83 (IC del 95%: 0,25 a 2,73) para la parada cardiaca reanimada, 0,91 (IC del 95%: 0,68 a 1,21) para el infarto de miocardio, 0,26 (IC del 95%: 0,10 a 0,70) para el ictus y 0,50 (IC del 95%: 0,31 a 0,81) para la hospitalización urgente por angina de pecho con revascularización coronaria.
  • se notificó diarrea en el 9,7% de los pacientes del grupo de colchicina y en el 8,9% de los del grupo placebo (p= 0,35)
  • se notificó neumonía como acontecimiento adverso grave en el 0,9% de los pacientes del grupo de colchicina y en el 0,4% de los del grupo placebo (P= 0,03).

Los autores del estudio concluyeron que "entre los pacientes con un infarto de miocardio reciente, la colchicina a una dosis de 0,5 mg diarios conllevó un riesgo significativamente menor de episodios cardiovasculares isquémicos que el placebo".

• Los datos mostraron que la colchicina 0,5 mg/día disminuía significativamente el riesgo de eventos CV isquémicos primero y totales en un 23% y un 34% respectivamente, en comparación con el placebo, en pacientes con un IM reciente. Las tasas de acontecimientos adversos fueron bajas

Nótese que una limitación del estudio es su relativa corta duración, de aproximadamente 23 meses. Por lo tanto, no se evaluaron los riesgos y beneficios de un tratamiento a largo plazo con colchicina.

Subanálisis de los datos del COLCOT (2) - inicio precoz tras un IM:

• dado que el infarto de miocardio se asocia a un brote inflamatorio excesivo, ¿podría el momento de inicio del tratamiento con colchicina (un agente antiinflamatorio) influir en los resultados?
• el subanálisis del COLCOT evaluó si el tiempo transcurrido hasta el inicio del tratamiento (TTI) con colchicina tenía un impacto clínico sobre los resultados CV en pacientes con un IM
• el criterio principal de valoración de la eficacia fue una combinación de muerte CV, parada cardiaca reanimada, IM, ictus u hospitalización urgente por angina que requiriera revascularización coronaria
• en los pacientes tratados entre el día 0 y el 3 con colchicina se produjo una reducción del 48% del riesgo de la variable principal de valoración compuesta, en comparación con los pacientes que recibieron placebo (4,3% frente a 8,3%, respectivamente; HR 0,52; IC 95%: 0,32-0,84; P=0,007)
• los autores del estudio concluyeron que "el inicio precoz de dosis bajas de colchicina tras un IM redujo considerablemente el riesgo de eventos CV isquémicos en comparación con el placebo. Estos resultados respaldan el inicio intrahospitalario de un tratamiento antiinflamatorio complementario con colchicina para la prevención tras un IM".

Colchicina en la prevención de eventos CV:

El estudio posterior que evaluó el uso de colchicina en la prevención de eventos CV fue el ensayo LoDoCo2.

LoDoCo2 - ensayo con dosis bajas de colchicina 2

El ensayo LoDoCo2 fue un ensayo doble ciego, controlado con placebo y guiado por eventos, iniciado por el investigador, cuyo objetivo era determinar si la colchicina 0,5 mg una vez al día previene los eventos CV en pacientes con enfermedad coronaria crónica.

Un total de 6.528 pacientes (de 35 a 82 años) con enfermedad coronaria demostrada se inscribieron en el ensayo abierto de 30 días de colchicina 0,5 mg al día.

• Los pacientes llevaban clínicamente estables >= 6 meses y no presentaban enfermedad renal avanzada, insuficiencia cardiaca ni cardiopatía grave. El 91,3% de los pacientes toleraron el tratamiento abierto.
• Un total de 5.522 pacientes tolerantes, clínicamente estables y dispuestos a seguir adelante fueron aleatorizados para recibir colchicina 0,5 mg una vez al día (n= 2.762, edad media 65,8 años, 83,5% varones) o placebo (n= 2.760, edad media 65,9 años, 85,9% varones) en un contexto de tratamiento hipolipemiante y antitrombótico. La mediana de seguimiento fue de 29 meses (12-64 meses).

Un total de 5.522 pacientes (de 35 a 82 años de edad) con enfermedad coronaria demostrada fueron asignados aleatoriamente a recibir colchicina 0,5 mg una vez al día (n = 2.762; la edad media era de 65,8 años; el 83,5% eran varones) o placebo (n = 2.760; la edad media era de 65,9 años; el 85,9% eran varones) en un contexto de tratamiento hipolipemiante y antitrombótico. Los pacientes permanecieron clínicamente estables durante más de 6 meses, no presentaban enfermedad renal avanzada, insuficiencia cardiaca o cardiopatía grave y toleraron la colchicina durante una fase de prueba abierta de 30 días. La mediana de seguimiento fue de 29 meses (12-64 meses).

El criterio de valoración primario fue un compuesto de muerte CV, infarto de miocardio (IM), ictus isquémico o revascularización coronaria por isquemia.

Resultados principales

• La colchicina redujo el riesgo de la variable principal compuesta en un 31%, en comparación con el placebo (CRI 0,69; IC del 95%: 0,57-0,83; p < 0,001). Los efectos de la colchicina se observaron precozmente y siguieron aumentando con el tiempo.
• El efecto de la colchicina se extendió a los primeros 5 de los 8 criterios de valoración secundarios clasificados, incluyendo 1) el compuesto de muerte CV, IM o ictus isquémico (HR 0,72; IC95% 0,57-0,92; P=0,007), 2) el compuesto de IM o revascularización coronaria por isquemia (HR 0.67, IC 95% 0,55-0,83, P<0,001), 3) muerte CV o IM (HR 0,71, IC 95% 0,55-0,92, P=0,010), 4) revascularización coronaria por isquemia (HR 0,75, IC 95% 0,60-0,94, P=0,012), y 5) IM (HR 0,70, IC 95% 0,53-0,93, P=0,014). No se hallaron efectos significativos con la colchicina, en comparación con el placebo, para los siguientes criterios de valoración secundarios individuales: ictus isquémico, mortalidad por todas las causas y muerte CV.
• El efecto de la colchicina también fue consistente en varios subgrupos preespecificados, incluidos hombres y mujeres, mayores y menores de 65 años, y personas con y sin antecedentes de hipertensión.
• No hubo diferencias estadísticamente significativas en los acontecimientos adversos graves entre los dos grupos de tratamiento.

Los autores del estudio concluyeron que

• Las dosis bajas de colchicina (0,5 mg una vez al día) redujeron el riesgo de la variable principal de valoración (muerte CV, IM, ictus isquémico o revascularización coronaria por isquemia) y las variables secundarias clave en pacientes con enfermedad coronaria crónica. La colchicina pareció segura, sin diferencias estadísticamente significativas en los acontecimientos adversos graves en comparación con el placebo.

Se realizó una revisión sistemática y un metanálisis de ensayos aleatorizados para evaluar el efecto global de la colchicina sobre los MACE y los criterios de valoración individuales en pacientes con enfermedad coronaria aguda o crónica. (4)

• el metanálisis de 5 ensayos que evaluaron el efecto de la colchicina a dosis bajas mostró que la colchicina reducía los MACE y los criterios de valoración CV individuales en comparación con placebo o sin colchicina en pacientes con enfermedad coronaria aguda y crónica cuando se añadía al tratamiento actual

La Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. ha aprobado la colchicina para reducir el riesgo de infarto de miocardio (IM), ictus, revascularización coronaria y muerte cardiovascular (CV) en pacientes adultos con enfermedad aterosclerótica establecida o con múltiples factores de riesgo de enfermedad CV (5).

• colchicina 0,5 mg una vez al día es la dosis aprobada por la FDA

Pero...

El ensayo CLEAR SYNERGY (OASIS 9) demostró que en pacientes con IM agudo sometidos a ICP, el tratamiento diario con colchicina no redujo los MACE en una mediana de seguimiento de 3 años en comparación con placebo (6):

• los resultados sugieren que el uso sistemático de colchicina tras una ICP por IM agudo no es beneficioso

Referencia:

1. Tardif JC et al. Eficacia y seguridad de dosis bajas de colchicina tras un infarto de miocardio. N Engl J Med. 2019 Nov 16.
2. Bouabdallaoui N, Tardif JC, Waters DD, et al.Time-to-treatment initiation of colchicine and cardiovascular outcomes after myocardial infarction in the Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) Eur Heart J. 2020;41:4092-4099. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa659.
3. Nidorf SM et al. Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease (Colchicina en pacientes con enfermedad coronaria crónica). N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa2021372
4. Fiolet ATL, Opstal TSJ, Mosterd A et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine in patients with coronary disease: a systematic review and meta-analysis of randomized trials Eur Heart J 2021, doi:10.1093/eurheartj/ehab115
5. Bonaventura A, Abbate A., Colchicine for cardiovascular prevention: the dawn of a new era has finally come, Revista Europea del Corazón, 2023;, ehad453, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad453
6. Jolly SS, d'Entremont MA, Lee SF, et al., para los investigadores de CLEAR. Colchicine in Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med 2024;Nov 17