Estudio N-de-1 (1,2)
- también denominados ensayos clínicos "N-de-1" o "de sujeto único" - a veces denominado "ensayo de paciente único", recibe su nombre en virtud de su tamaño muestral: n es igual a uno (2)
- consideran a un paciente individual como única unidad de observación en un estudio que investiga la eficacia o los perfiles de efectos secundarios de diferentes intervenciones
- el objetivo último de un ensayo n-de-1 es determinar la intervención óptima o mejor para un paciente individual utilizando criterios objetivos basados en datos
- el ensayo n-de-1 es un ensayo cruzado aleatorizado y controlado en un solo paciente (2)
- el ensayo n-de-1 proporciona un enfoque pragmático de la atención a pacientes individuales
- Los ensayos N-de-1 se han realizado de forma rutinaria en entornos educativos y de aprendizaje, a menudo en entornos de evaluación conductual y psicológica pero, con la excepción de los estudios sobre analgésicos, rara vez en entornos médicos (1).
¿Cuál es la diferencia entre un ensayo N-de-1 y un ensayo cruzado? (2)
- en un ensayo cruzado aleatorizado, los pacientes son asignados aleatoriamente a una de dos intervenciones y luego reciben la otra intervención tras un periodo de lavado
- es decir, el paciente es la unidad de aleatorización (2)
- en un ensayo cruzado aleatorizado, los participantes suelen recibir un solo ciclo de tratamiento, mientras que en un ensayo n-de-1 reciben al menos dos ciclos
- en un ensayo n-de-1, la unidad de aleatorización es el orden de tratamiento dentro de un ciclo de tratamiento para un paciente
- el ensayo n-de-1 establece cuál es el mejor tratamiento para un paciente
- en comparación, el diseño tradicional de ensayo cruzado estima qué tratamiento es mejor para la población
- por lo general, se recomienda que un ensayo n-de-1 incluya un mínimo de tres ciclos de tratamiento para poder tomar las decisiones correctas sobre la atención al paciente
A pesar de las disimilitudes entre los dos diseños de estudio, ambos son adecuados únicamente para estudiar afecciones crónicas estables que no se resuelven con tratamiento (2)
Diseño de ensayos N-de-1 (1):
- A menudo se han utilizado diseños cruzados simples en los que el orden de administración de dos compuestos, uno de los cuales puede ser un placebo, se asigna aleatoriamente a diferentes sujetos incluidos en estudios n-de-1.
- un tratamiento o compuesto se denomina "A" y el otro "B
- Así, un diseño ABAB implicaría un diseño cruzado de cuatro periodos.
- el número y la duración de los periodos cruzados vendrían dictados por la naturaleza de los resultados y las intervenciones, así como por la potencia estadística asociada al número elegido de observaciones o puntos de recogida de datos dentro de cada periodo, dado el probable efecto diferencial de las intervenciones
- un mayor número de periodos en los que se lleven a cabo diferentes intervenciones, aunque sea más costoso y requiera más tiempo, también puede ayudar a reducir los efectos de confusión de otras modificaciones del estilo de vida que el paciente pueda llevar a cabo -o necesite llevar a cabo- durante el transcurso del ensayo para tratar su enfermedad (por ejemplo, modificación de la dieta y régimen de ejercicio)
- la duración de los periodos de tiempo con cada uno de los tratamientos puede no ser suficiente para que se aprecie una diferencia entre las modalidades de tratamiento
- es posible que en cualquier diseño n-de-1 no haya suficientes pruebas que favorezcan una intervención sobre otra, es decir, que el periodo de tiempo asignado no sea suficiente para que se haga evidente una diferencia de tratamientos
- si ambos alcanzan un objetivo pero igual de bien, entonces cualquiera de las dos intervenciones podría ser apropiada para su uso futuro
- Aumentar la duración o la sofisticación del ensayo puede ayudar a resolver este tipo de ambigüedades.
- es un compromiso, como en cualquier diseño de ensayo; la retención de pacientes se ve comprometida con un ensayo más largo
- es importante garantizar que los periodos de tratamiento sean lo suficientemente largos y que se utilicen métodos estadísticos que tengan en cuenta los efectos de arrastre para analizar los datos
- uso de periodos de lavado entre administraciones de intervenciones
- los periodos de lavado pueden usarse para combatir los efectos de arrastre, pero su uso puede comprometer la seguridad del paciente, ya que pueden hacer que un paciente deje de recibir todos los tratamientos durante el transcurso del ensayo (aunque este enfoque no difiere en su orientación de la aleatorización de un ensayo grande a un brazo de placebo, o del uso de periodos de lavado en un ensayo basado en la población)
- aleatorización a diferentes "tratamientos"
- El diseño ABAB plantea al menos cuatro cuestiones de diseño relacionadas. En primer lugar, ¿se debe aleatorizar la secuencia en la que se administran las intervenciones a un mismo paciente de forma que no se alternen? Por ejemplo, al aleatorizar la secuencia en un diseño de seis periodos, el orden de los tratamientos podría ser AABABB o el orden AAABBB, posiblemente más problemático desde el punto de vista interpretativo.
- Se podría argumentar a favor del uso de secuencias aleatorias, en lugar de simplemente aleatorizar la intervención etiquetada A y B, si la intención fuera realizar muchos ensayos n-de-1 y luego evaluar los resultados mediante un análisis combinado o metaanálisis en el que los efectos del orden de los tratamientos pudieran ser de interés.
Combinación y evaluación de múltiples ensayos n-de-1
- si se inician varios ensayos n-de-1 que investigan los mismos conjuntos de intervenciones, es posible realizar estudios conjuntos o metaanalíticos de los datos generados por esos ensayos
- estos análisis pueden explorar tendencias en los datos que pueden arrojar luz sobre las características de los pacientes que responden a una intervención concreta, los perfiles de efectos secundarios y los efectos de arrastre evidentes y otros factores de confusión que podrían tenerse en cuenta en futuros ensayos.
Consideración de un estudio que investigue el tratamiento con estatinas y los síntomas musculares (3)
- Diseño
- Serie de ensayos aleatorizados n-de-1 controlados con placebo.
- Participantes
- 200 participantes que habían interrumpido recientemente o estaban considerando interrumpir el tratamiento con estatinas debido a síntomas musculares
- Intervenciones
- los participantes fueron asignados al azar a una secuencia de seis períodos de tratamiento doble ciego (dos meses cada uno) de atorvastatina 20 mg diarios o placebo
- principales medidas de resultado
- al final de cada período de tratamiento, los participantes calificaron sus síntomas musculares en una escala analógica visual (0-10). El análisis primario comparó las puntuaciones de los síntomas en los periodos de estatina y placebo.
- Resultados
- 151 participantes proporcionaron puntuaciones de síntomas para al menos un período de estatina y un período de placebo y se incluyeron en el análisis primario. En general, no se encontraron diferencias en las puntuaciones de los síntomas musculares entre los períodos de estatina y placebo (diferencia media estatina menos placebo -0,11; intervalo de confianza del 95%: -0,36 a 0,14; p=0,40)). Los abandonos debidos a síntomas musculares intolerables fueron 18 participantes (9%) durante un periodo de estatina y 13 (7%) durante un periodo de placebo. Dos tercios de los que completaron el ensayo informaron de que habían reiniciado el tratamiento a largo plazo con estatinas.
- Conclusiones:
- No se encontró ningún efecto global de atorvastatina 20 mg sobre los síntomas musculares en comparación con el placebo en los participantes que habían informado previamente de síntomas musculares graves cuando tomaban estatinas. La mayoría de las personas que completaron el ensayo tenían intención de reiniciar el tratamiento con estatinas
Notas:
- los aspectos prácticos del protocolo de tratamiento implicaron que los participantes fueran asignados con igual probabilidad a una de ocho secuencias posibles, lo que garantizó que todos los participantes recibieran un periodo de estatinas y un periodo de placebo en sus dos primeros periodos de tratamiento (en orden aleatorio) y que nadie fuera asignado a tres periodos secuenciales del mismo tratamiento
- periodos con placebo o atorvastatina
- los autores señalaron que "nuestros periodos de tratamiento de dos meses se diseñaron para que fueran lo suficientemente largos como para permitir que el tratamiento anterior desapareciera y que el tratamiento actual tuviera efecto. Sin embargo, es posible que este período de tiempo no fuera suficiente para algunos de nuestros pacientes y que las puntuaciones de la escala analógica visual se vieran afectadas por el tratamiento del período anterior" (3).
- otra posible inadecuación es si un período de tiempo de dos meses es suficiente para que se produzca mialgia con el tratamiento con estatinas (4)
- en un pequeño estudio retrospectivo de 45 pacientes, la duración media del tratamiento con estatinas antes de la aparición de los síntomas relacionados con los músculos fue de 6,3 (DE 9,3) meses (intervalo de 1 semana a 4 años) (5)
Referencia:
- Lillie EO et al. El ensayo clínico n-de-1: ¿la estrategia definitiva para individualizar la medicina?Per Med. 2011 Mar; 8(2): 161-173.
- Sedgwick P. ¿Qué es un ensayo 'n-de-1'? BMJ 2014; 348 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.g2674 (Publicado el 10 de abril de 2014)
- Grupo del ensayo StatinWISE. Statin treatment and muscle symptoms: series of randomised, placebo controlled n-of-1 trials BMJ 2021; 372 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n135 (Publicado el 24 de febrero de 2021)
- Comentario editorial - Jim McMorran; Editor en Jefe GPnotebook (13 de marzo de 2021)
- Hansen KE, Hildebrand JP, Ferguson EE, Stein JH. Resultados en 45 pacientes con miopatía asociada a estatinas.Arch Intern Med2005;165:2