Carencia de hierro e insuficiencia cardíaca

La ferropenia tiene consecuencias clínicas y pronósticas adversas en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (IC) (1,2).

• Se sabe poco sobre la fisiopatología y la etiología de la DI en la IC, pero entre los mecanismos sugeridos se encuentran la ingesta deficiente de hierro en la dieta, las interacciones farmacológicas, la pérdida de sangre gastrointestinal (oculta) debida a los antiagregantes plaquetarios y los anticoagulantes, y el atrapamiento de hierro inducido por la hepcidina debido a la inflamación crónica de bajo grado.
• la ID parece ser más prevalente en mujeres que en hombres con IC, pero se desconocen los factores que explican esta diferencia de sexo (1,2)
• en contra de la opinión tradicional, las consecuencias nocivas de la ID en el síndrome de IC son independientes de la anemia y de otros factores de confusión importantes (por ejemplo, la edad, la gravedad de la enfermedad o la función renal) (3)

Los efectos de la DI en la insuficiencia cardíaca se investigaron en el estudio BIOSTAT-CHF (1):

• los pacientes hospitalizados por IC o que presentaban un empeoramiento de la IC en régimen ambulatorio eran elegibles si tenían una FEVI <= 40% o un BNP > 400 ng/L o un NT-proBNP >2000 ng/L
• los pacientes elegibles debían recibir un tratamiento de la IC subóptimo basado en la evidencia. Se animó a los médicos a aumentar la dosis de IECA, ARA-II y/o betabloqueantes en los 3 meses siguientes a la inclusión. Se dispuso de suero para el análisis del estado del hierro en 2.357 de los pacientes del estudio BIOSTAT-CHF. La mediana de seguimiento fue de 21 meses. La ID se definió como una saturación de transferrina (TSAT) <20%, con TSAT calculada de la siguiente manera: [72,17 * hierro (mg/dL)]/transferrina (mg/dL).

Resultados y conclusiones del estudio (1):

• en una amplia cohorte de pacientes con empeoramiento de la IC, el sexo femenino, una menor ingesta proteica estimada, una mayor frecuencia cardiaca, la presencia de edema periférico y ortopnea, antecedentes de enfermedad renal, una menor hemoglobina, una mayor PCR, una menor albúmina sérica y el uso de antiagregantes plaquetarios se identificaron como determinantes independientes de la ID, de forma similar para ambos sexos
• los datos sugieren que la etiología de la DI en el empeoramiento de la IC es multifactorial y puede implicar una combinación de absorción reducida de hierro, almacenamiento deficiente de hierro y pérdida de hierro
• las consecuencias pronósticas adversas de la DI son independientes de estos factores predictivos
• en los pacientes con DI se ha detectado un perfil de biomarcadores en el que los marcadores proinflamatorios parecen estar regulados al alza

Efectos beneficiosos del tratamiento con hierro intravenoso a largo plazo con carboximaltosa férrica en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática y ferropenia:

• CONFIRM-HF (3) fue un ensayo multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 304 pacientes ambulatorios con IC sintomática, fracción de eyección ventricular izquierda <=45%, péptidos natriuréticos elevados y ferropenia (ferritina <100 ng/mL o 100-300 ng/mL si la saturación de transferrina era <20%).
  • los pacientes fueron asignados aleatoriamente 1:1 al tratamiento con hierro i.v., en forma de carboximaltosa férrica (FCM, n= 152) o placebo (solución salina, n = 152) durante 52 semanas. El criterio de valoración primario fue el cambio en la distancia recorrida en la prueba de los 6 minutos de marcha (6MWT) desde el inicio hasta la semana 24. El tratamiento con FCM prolongó significativamente la distancia recorrida en la prueba de los 6 minutos de marcha.
  • el tratamiento con FCM prolongó significativamente la distancia 6MWT en la semana 24 (diferencia FCM frente a placebo: 33 ± 11 m, P = 0.002). El efecto del tratamiento con FCM fue consistente en todos los subgrupos y se mantuvo hasta la semana 52 (diferencia FCM frente a placebo: 36 +/- 11 m, P < 0.001)
  • los autores del estudio concluyeron que el tratamiento de los pacientes sintomáticos con IC ferropénica con FCM durante un período de 1 año produjo una mejora sostenible de la capacidad funcional, los síntomas y la calidad de vida, y puede asociarse a una reducción del riesgo de hospitalización por empeoramiento de la IC.
• AFFIRM-AHF (4) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó a pacientes hospitalizados por IC aguda, FEVI <50% y deficiencia de hierro entre el 21 de marzo de 2017 y el 30 de julio de 2019
  • el resultado primario fue un compuesto de hospitalizaciones totales por IC y muerte CV hasta 52 semanas después de la aleatorización. Los resultados secundarios incluyeron el compuesto de hospitalización CV total y muerte CV, hospitalizaciones totales por IC, muerte CV, hospitalización CV total, tiempo hasta la primera hospitalización por IC o muerte CV y días perdidos debido a hospitalización por IC o muerte CV. El seguimiento fue de 52 semanas
  • El evento primario se observó 293 veces en 558 pacientes tratados con MCF en comparación con 372 eventos en 550 pacientes que recibieron placebo (RR 0,79; IC 95%: 0,62-1,01; p=0,059). El efecto de la FCM fue consistente en todos los subgrupos preespecificados e independiente de la edad, la anemia y los niveles de NT-proBNP.
  • los autores del estudio concluyeron que los pacientes con ferropenia hospitalizados por IC aguda tratados con MCF intravenoso fueron hospitalizados con menos frecuencia por IC en comparación con los que recibieron placebo. El tratamiento con MCF no tuvo efectos sobre la muerte CV
    
    
• Estudio IRONMAN (5)
  • a los 2,7 años de seguimiento, el ECA halló que la administración IV de derisomaltosa férrica no se asoció con un menor riesgo de ingresos hospitalarios por insuficiencia cardiaca y muerte cardiovascular frente a la atención habitual (n=1869, 22,4 frente a 27,5 eventos/100 pacientes-año; RR 0,82; IC 95% 0,66 a 1,02; p=0,070)

Los pacientes con ERC tienen un riesgo elevado de desarrollar (6)

• el ensayo PIVOTAL (7) demostró que el tratamiento con altas dosis de hierro IV administrado de forma proactiva, en comparación con bajas dosis de hierro IV administrado de forma reactiva, disminuyó la aparición de eventos de IC de primera aparición y recurrentes en adultos que recibían hemodiálisis

Un análisis generador de hipótesis sugiere que la anemia o TSAT < 20% con ferritina > 100 µg/L podría identificar a los pacientes con insuficiencia cardiaca que obtienen un mayor beneficio del hierro intravenoso (7).

Referencia:

1. Van der Wal M et al. La deficiencia de hierro en el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca se asocia con una menor ingesta estimada de proteínas, retención de líquidos, inflamación y uso de antiagregantes plaquetarios. Eur Heart J 2019 ehz680, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz680
2. Van Veldhuisen DJ, Anker SD, Ponikowski P, Macdougall IC. Anemia y deficiencia de hierro en la insuficiencia cardíaca: mecanismos y enfoques terapéuticos. Nature Rev Cardiol. 2011;8:485-493
3. Poninkowski P et al.Efectos beneficiosos de la terapia de hierro intravenoso a largo plazo con carboximaltosa férrica en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática y deficiencia de hierro.Eur Heart J. 2015 Mar 14; 36(11): 657-668
4. Ponikowski P, Kirwan BA, Anker SD, et al. Carboximaltosa férrica para la deficiencia de hierro al alta tras insuficiencia cardíaca aguda: un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado.Lancet 2020;396:1895-1904. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32339-4. Epub 2020 Nov
5. Kalra PR et al. Intravenous ferric derisomaltose in patients with heart failure and iron deficiency in the UK (IRONMAN): an investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint trial. Lancet 5 de noviembre de 2022 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02083-9
6. Rangaswami J, McCullough PA. Insuficiencia cardíaca en la enfermedad renal terminal: fisiopatología, diagnóstico y estrategias terapéuticas. Semin Nephrol 2018;38:600-17
7. Jhund PS, Petrie MC, Robertson M et al. Hospitalización por insuficiencia cardíaca en adultos que reciben hemodiálisis y el efecto de la terapia con hierro intravenoso JACC Heart Fail. 2021 Jul;9(7):518-527. doi: 10.1016/j.jchf.2021.04.005.
8. Cleland JGF et al. the IRONMAN Study Group, Intravenous iron for heart failure, iron deficiency definitions, and clinical response: the IRONMAN trial, European Heart Journal, 2024; ehae086, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae086