Síndrome de Alagille (AGS)

Síndrome de Alagille (AGS) (1,2,3)

• AGS
  • trastorno autosómico dominante descrito por primera vez en 1969 por Alagille et al.
  • prevalencia de 1 de cada 70 000 a 100 000 recién nacidos, con expresión variable y sin preferencia por ningún sexo
  • El AGS se caracteriza por una escasez de conductos biliares intrahepáticos con colestasis y también se conoce como escasez de conductos interlobulares (PBID), atresia biliar intrahepática, hipoplasia biliar intrahepática y displasia arteriopática
  • Los criterios incluyen la escasez histológica de conductos biliares en la biopsia hepática, asociada a tres de las cinco características clínicas principales:
• colestasis crónica
• cardiopatía congénita
• malformación esquelética
• embriotóxico ocular posterior
• facies característica
  • El defecto genético asociado al AGS se localiza en el gen Jag1 humano, situado en el brazo corto del cromosoma 20 (20p12)
• Características clínicas
  • es posible que la fisonomía característica del AGS no sea evidente durante los primeros meses de vida
    • Faces del AGS: frente ancha, ojos encajados, hipertelorismo leve, nariz recta, mentón pequeño y puntiagudo
    • La anomalía cardiovascular distintiva es una hipertrofia ventricular moderada con hipoplasia o estenosis de la arteria pulmonar; también puede presentarse la tetralogía de Fallot
    • Puede producirse retraso en el crecimiento
    • la colestasis suele aparecer durante los dos primeros años de vida y puede ser lo suficientemente grave como para producir heces pálidas, orina oscura y malabsorción
    • El embriotóxico posterior mencionado en los criterios clínicos es el hallazgo oftalmológico más frecuente
      • una prominencia anómala de las líneas de Schwalbe en la cámara anterior
    • Malformación esquelética
      • La malformación esquelética clásica es una vértebra en forma de «ala de mariposa»
        • debido a la falta de fusión del arco anterior
    • Otros posibles rasgos clínicos menores del AGS incluyen enfermedad renal, endocrinopatías, dificultades de aprendizaje, anomalías vasculares, voz aguda y manifestaciones dermatológicas
      • Los hallazgos cutáneos pueden ser una ayuda importante para sospechar clínicamente el AGS
        • Entre ellos se incluyen los xantomas; la localización más frecuente es la superficie extensora de los dedos
          • Los xantomas se asocian a niveles prolongados y graves de colestasis
            • Aparecen progresivamente a partir de los 4 años y disminuyen a partir de los 10 años, junto con la disminución de los niveles de colesterol debida a la reducción de la colestasis
          • pliegues de flexión digitales supernumerarios, que pueden observarse en algunos pacientes
            • casi siempre se localizan en las falanges medias y pueden estar presentes en uno o varios dedos
          • También se han descrito xantomas laríngeos; se puede suponer que la etiología de estos xantomas es similar a la de los xantomas cutáneos, es decir, la hipercolesterolemia
            • también podría existir una predisposición genética que determine la localización de los xantomas
          • Entre los hallazgos dermatológicos menos frecuentes se incluyen el linfedema de las extremidades y el eritema palmar
          • Se pueden observar excoriaciones y liquenificación debidas a un prurito intenso
• Pruebas
  • que sugieren colestasis: aumento de los niveles de bilirrubina conjugada (directa), fosfatasa alcalina, gamma-glutamiltransferasa y aspartatoaminotransferasa
  • hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia
  • Se puede realizar una biopsia hepática para confirmar el diagnóstico
• Tratamiento
  • depende de la gravedad
    • Puede incluir apoyo nutricional, dieta baja en grasas, antihistamínicos, ácido ursodesoxicólico y cirugía cardíaca
    • En casos graves, puede estar indicado el trasplante de hígado
    • El tratamiento de los xantomas asociados al AGS puede dar buenos resultados tras unas semanas de tratamiento con ácido ursodesoxicólico
• Pronóstico
  • Depende de su gravedad
  • sin trasplante de hígado, existe una probabilidad del 50 % de supervivencia a largo plazo
  • Los resultados del estudio GALA indicaron una supervivencia del hígado nativo del 54 % a los 10 años y del 40 % a los 18 años; además, una bilirrubina total inferior a 5 mg/dl entre los 6 y los 12 meses se asoció con mejores resultados a largo plazo (4)

Referencia

1. Alagille D et al. Hipoplasia ductular hepática asociada a facies característica, malformaciones vertebrales, retraso en el desarrollo físico, mental y sexual, y soplo cardíaco. J Pediatr 1975;86: 63–71.
2. Kohut TJ, Gilbert MA, Loomes KM. Síndrome de Alagille: una revisión centrada en las características clínicas, la genética y el tratamiento. Semin Liver Dis. Noviembre de 2021;41(4):525-537.
3. Turnpenny PD, Ellard S. Síndrome de Alagille: patogénesis, diagnóstico y tratamiento. Eur J Hum Genet. Marzo de 2012;20(3):251-7
4. Vandriel SM et al. Grupo de estudio de la Alianza Global Alagille (GALA). Historia natural de la enfermedad hepática en una amplia cohorte internacional de niños con síndrome de Alagille: resultados del estudio GALA. Hepatology. 1 de febrero de 2023; 77(2):512-529.