La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad hereditaria letal causada por mutaciones en el regulador de la conductancia transmembrana de la FQ (CFTR), que alteran la expresión, la función, la estabilidad o una combinación de ambas del ARNm y la proteína CFTR.
- aunque la FQ conlleva manifestaciones clínicas multifacéticas, el trastorno respiratorio representa la principal causa de morbilidad y mortalidad de estos pacientes
- la esperanza de vida de los pacientes con FQ se ha alargado considerablemente gracias al diagnóstico precoz y a las mejoras en los regímenes terapéuticos sintomáticos
Desde el descubrimiento del CFTR en 1989, se han realizado enormes esfuerzos para desarrollar terapias que actúen más arriba en la cascada de la patogénesis, superando así las disfunciones subyacentes causadas por las mutaciones de CFTR
- en esta línea, los avances en los cribados celulares de alto rendimiento han facilitado la rápida obtención de moduladores del CFTR
- Los fármacos moduladores tienen la capacidad de mejorar o incluso restaurar la expresión funcional de mutaciones específicas causantes de la FQ, y se han clasificado en cinco grupos principales en función de sus efectos sobre las mutaciones del CFTR:
- potenciadores
- Alrededor del 5% de las mutaciones causantes de la FQ provocan una alteración de la conductancia o de la puerta del canal CFTR como defecto primario (clases III y IV).
- las mutaciones R117H, R334W, R347P y G551D se encuentran entre las más comunes que causan tales anomalías y se encuentran en el 1,3%, 0,3%, 0,4% y 2,1% de los alelos de FQ, respectivamente
- los potenciadores son compuestos que restauran o incluso aumentan la probabilidad de apertura del canal, permitiendo así la conductancia aniónica dependiente de CFTR
- correctores
- la mayoría de los pacientes con FQ son portadores de una mutación CFTR de mistraficking, ya que F508del es la mutación causante de FQ más prevalente (Clase II)
- otras mutaciones comunes que causan esta anomalía son G85E, I507del, R560T y N1303K (presentes en el 0,4%, 0,5%, 0,2% y 1,6% de los alelos de la FQ, respectivamente)
- los correctores son compuestos que rescatan el plegamiento, el procesamiento y el tráfico a la MP de un mutante CFTR
- aunque estos compuestos pueden actuar por mecanismos distintos, suelen mejorar la estabilidad conformacional de la proteína durante el proceso de plegamiento del RE
- estabilizadores
- aunque algunos mutantes de CFTR son funcionales y están presentes en la membrana plasmática (MP), la proteína puede mostrar una reducción significativa de su semivida (Clase VI), probablemente debido a una endocitosis acelerada y/o a un reciclaje reducido
- la incubación a baja temperatura rescata la CFTR en células que expresan F508del (r.F508del), pero la proteína sigue mostrando una estabilidad reducida y es eliminada rápidamente por mecanismos periféricos de control de calidad
- de hecho, el estrés ambiental también puede conducir a la desestabilización e internalización de WT-CFTR
- los estabilizadores son agentes que anclan la CFTR en el PM, impidiendo así su eliminación y degradación por los lisosomas
- agentes de lectura
- una fracción significativa de las mutaciones causantes de la FQ son variantes sin sentido, de cambio de marco y de empalme que introducen un codón de terminación prematura (PTC) en el ARNm del CFTR, anulando así la síntesis de la proteína CFTR o dando lugar a la traducción de formas acortadas y truncadas (Clase I)
- los PTC también están sometidos a una descomposición del ARNm mediada por el sinsentido (NMD), lo que provoca una disminución sustancial de la cantidad de transcritos de CFTR
- alrededor del 10% de los pacientes con FQ en todo el mundo son portadores de una mutación en el PTC, siendo G542X y W1282X las variantes del PTC más comunes en los alelos de la FQ (2,5% y 1,2%, respectivamente)
- los agentes de lectura son compuestos que inducen una "sobrelectura" ribosómica de un PTC, lo que permite la incorporación de un aminoácido extraño en ese lugar y, por tanto, la continuación de la traducción hasta el extremo normal del transcrito
- amplificadores
- algunas mutaciones causantes de FQ conducen a la reducción de la síntesis o maduración de la proteína CFTR
- las mutaciones 3849+10kbC>T, 2789+5G>A, y A455E son mutaciones comunes que causan tales anomalías (Clase V) y se encuentran en el 0,8%, 0,7%, y 0,4% de los alelos de FQ, respectivamente
- los amplificadores son compuestos que aumentan la expresión del ARNm del CFTR y, en consecuencia, la biosíntesis de la proteína CFTR
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