Porfiria hepática aguda (AHP)

La porfiria hepática aguda (PHA) es un raro trastorno metabólico hereditario causado por una deficiencia de las enzimas necesarias para producir hemoglobina.

• se caracteriza por niveles elevados de precursores de porfirinas, como el ácido delta-aminolevulínico y el porfobilinógeno, en el hígado y otros tejidos
• niveles elevados de estas sustancias dañan las células nerviosas y pueden provocar ataques agudos de dolor físico
• los ataques agudos son muy raros antes de la pubertad y suelen comenzar entre los 15 y los 35 años
• son más frecuentes en las mujeres, que pueden tener un mayor riesgo de sufrir un ataque agudo durante o después del embarazo.
• los ataques agudos suelen desencadenarse por factores como las drogas, el alcohol, las hormonas y las infecciones
• la AHP es potencialmente mortal porque puede provocar convulsiones y parálisis durante los ataques agudos
• puede ser debilitante a largo plazo debido al dolor crónico, la fatiga, las náuseas y los vómitos. La AHP es progresiva, y la frecuencia y gravedad de los ataques aumenta con el tiempo.
• la enfermedad varía de una persona a otra
• Existen 4 tipos de AHP (1,2):
  • porfiria aguda intermitente
    • La porfiria aguda intermitente es la forma más común de AHP en el Reino Unido y presenta la mayor carga sintomática (3)
  • coproporfiria hereditaria
  • porfiria variegada
  • Porfiria aminolevulínica deshidratasa - la más rara, la porfiria aminolevulínica deshidratasa (ADP), de la que sólo se han descrito seis casos definitivos (1).

La prevalencia de la PPA sintomática

• se estima en 1 de cada 100.000 personas en Europa, lo que equivale a unas 560 personas en Inglaterra
• la mayoría de las personas se recuperan tras uno o varios ataques, pero los ataques pueden ser recurrentes en aproximadamente el 10% de las personas
• Las personas con ataques graves recurrentes suelen tener síntomas crónicos y es posible que no se recuperen totalmente de un ataque.
• Según el Servicio Nacional de Porfiria Aguda, en el Reino Unido hay 27 personas en tratamiento por ataques graves recurrentes.

Tratamiento de la AHP:

• Las opciones de tratamiento de la PPA tienen como objetivo prevenir los ataques o controlar los síntomas.
  • incluyen el tratamiento del dolor, la interrupción de la medicación que podría haber desencadenado los síntomas, análogos de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) para los ataques inducidos por hormonas en mujeres, y glucosa oral o intravenosa para los ataques agudos.
  • el hem arginato está indicado para tratar las crisis agudas de AHP
    • también se utiliza fuera de su autorización de comercialización para prevenir las crisis
  • el trasplante de hígado puede ser una opción para algunas personas con ataques graves recurrentes cuando otras opciones de tratamiento no han funcionado
  • givosiran se recomienda como opción para el tratamiento de la porfiria hepática aguda (AHP) en adultos y jóvenes a partir de 12 años, sólo si:
    • presentan ataques recurrentes graves clínicamente confirmados (4 ataques o más en 12 meses)
    • es un ácido ribonucleico de pequeña interferencia que suprime la producción de ácido delta-aminolevulínico sintasa 1 por el hígado. Esto reduce el nivel de precursores tóxicos de la porfirina.

Notas:

• Los precursores acumulados se excretan en la orina, en las heces o en ambas -según su solubilidad- y medir su nivel es la base del diagnóstico bioquímico y la tipificación de la porfiria
• hemo
  • es el producto final de la vía
  • es esencial para la síntesis de hematoproteínas como la hemoglobina, la mioglobina, los citocromos microsomales, la catalasa y otros
    • todas ellas desempeñan un papel importante en el transporte de oxígeno y/o en las reacciones de oxidación-reducción
    • la mayor parte de la síntesis de hemo en los seres humanos (80%) tiene lugar en las células eritropoyéticas, mientras que alrededor del 15% se produce en las células del parénquima hepático
  • el lugar más importante de control es el primer paso de la síntesis, la formación de ALA
    • catalizada por la enzima ALA sintasa (ALAS), que tiene dos subtipos
      • ALAS1, la ubicua, codificada en el cromosoma 3,
      • ALAS2, específica de los eritroides, codificada en el cromosoma X
      • en el tejido eritropoyético, la regulación de la síntesis del hemo depende de la diferenciación eritroide, de la eritropoyetina y de la disponibilidad de hierro
      • en el hígado, el ALAS1 está sometido a una regulación de retroalimentación negativa por la reserva intracelular de hemo
    • los niveles de delta-aminolevulinato son elevados en todos los pacientes con porfiria debido a la pérdida de la inhibición por retroalimentación de la d-ALA sintasa por el hemo
    • el hemo suele impedir la traducción de la d-ALA sintasa activando una proteína que se une a la región 5'no traducida del ARNm
    • en las porfirias agudas, la actividad de la porfobilinógeno deaminasa es normal o baja, lo que provoca la acumulación de porfobilinógeno (PBG). La combinación de d-ALA y PBG elevados da lugar al dolor abdominal y las características neuropsiquiátricas
    • En las porfirias no agudas, la actividad de la PBG desaminasa es elevada, por lo que no se acumula PBG. Existen defectos específicos en el metabolismo posterior de las protoporfirinas. La acumulación de protoporfirinas causa la fotosensibilidad.

Referencia:

• Edel Y, Mamet R. Porfiria: ¿Qué es y a quién debe evaluarse? Rambam Maimonides Med J. 2018;9(2):e0013. Publicado 2018 abr 19. doi:10.5041/RMMJ.10333
• Karim Z, Lyoumi S, Nicolas G, Deybach JC, Gouya L, Puy H. Porfirias: una actualización de 2015. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015;39:412-425
• NICE (noviembre de 2021). Givosiran para el tratamiento de la porfiria hepática aguda.